电子科技大学《药理学》课件-第11章抗癫痫药.pptVIP

[机制] 1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。 2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。 GLU 谷氨酸脱羧酶（GAD） GABA GABA转氨酶（GABAT） 琥珀酸半醛（SSA） 琥珀酸 琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH） [不良反应] 胃肠道紊乱 体重增加 震颤 肝毒性 致畸性 [药物相互作用] 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。 [作用及用途]1. 抗癫痫: 除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2. 治疗中枢疼痛综合征 : 用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3. 抗心律失常药 详见第二十二章 苯妥英钠(大仑丁,Dilantin) [作用机制] 膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。 (1)抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散 在突触前末梢受到一串强直性刺激后 在突触后神经元上产生的突触后电位 增强，其持续时间可延长60s。 强直性刺激 → 突触前神经元内Ca2+ 积累→突触前末梢持续释放神经递质 →突触后电位增强 （2）阻断离子通道: ①阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。 ②阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。 （3）抑制钙调素激酶： Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素) –靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。 钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。 减少谷氨酸等 兴奋性递质的释放 抑制钙调素激酶 抑制Ca2+引起的 突触前膜的磷酸化 抑制Ca2+引起的 突触后膜的磷酸化 减弱受体激动引起的去极化反应 (4)其他机制： 较大浓度时抑制K+ 外流,降低膜兴奋性； 增强GABA的作用，GABA摄取↓,受体↑。 1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药6~10天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。 2.个体差异大 3.非线性动力学消除:低于10μg/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约6～24小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至20～60小时。有效浓度为10-20μg/ml。 【体内过程】 剂量个体化 [不良反应] 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应, 静注可致静脉炎。 1. 与剂量有关的毒性反应：10μg/ml时可有效地控制大发作；20 μg/ml左右则可出现毒性反应。 治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降。 口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。  20 μg/ml眼球震颤30 μg/ml共济失调，40μg/ml精神错乱，50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。 2. 慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；多毛症。偶见精神异常、男性乳房增大、淋巴结肿大。3. 过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕见而严重。4. 致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。 [药物相互作用] 1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。 2.降低卡马西平、苯巴比妥血浓度。 3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。 苯巴比妥 1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。 2.机制 ①与GABA受体上的一个变构调节单位结合，延长Cl-通道开放的时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。 ②阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放。 ③在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。 3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（ VitD），致畸。 扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯