药物合成反应酰化反应.pptxVIP

第一页，共八十七页，2022年，8月28日;1 定义：有机物分子中 O、N、C、S等原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等 3 意义：药物本身有酰基；合成手段 ;常用的酰化试剂;酰化机理;?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。;酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例：;第二节 氧原子的酰化反应;1) 羧酸为酰化剂 提高收率: (1) 增加反应物浓度 (2) 不断蒸出反应产物之一 (3) 添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC） 加快反应速率: (1) 提高温度 (2) 催化剂(降低活化能);A. 醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素使得反应活性下降: 伯醇＞仲醇＞叔醇 B. 催化剂对酰化反应的影响 (1) 质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等;(2) Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 ;应用实例：;(4) DCC 二环己基碳二亚胺及其类似物;第十三页，共八十七页，2022年，8月28日;（5）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)（活化醇制备羧酸酯）;例：镇痛药盐酸呱替啶的合成;（2)羧酸酯为酰化剂;酯交换完成某些特殊的合成;例：局麻药丁卡因;例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 ;例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成;活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯;②羧酸吡啶酯;③羧酸三硝基苯酯;④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）;（3）酸酐为酰化剂;② Lewis酸催化 ;混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）;应用举例：;②羧酸-??酸混合酸酐 ;第三十页，共八十七页，2022年，8月28日;例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成;（4）酰氯为酰化剂 (酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇);应用举例：;（5)酰胺为酰化剂(活性酰胺);（6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法。 制备方法：;第三十六页，共八十七页，2022年，8月28日;第三十七页，共八十七页，2022年，8月28日;二、 酚氧原子酰化;应用举例：;应用举例：;第三节 氮原子上的酰化反应;第四十二页，共八十七页，2022年，8月28日;第四十三页，共八十七页，2022年，8月28日;应用举例：;应用举例：;3 酸酐为酰化剂;如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺。;4 酰氯为酰化剂;二、芳胺N-酰化;第五十页，共八十七页，2022年，8月28日;药物菲那西汀的一种合成路线如下：;第三节 碳原子上的酰化反应 ;1. Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应;F-C反应的影响因素： ① 酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯;第五十五页，共八十七页，2022年，8月28日;第五十六页，共八十七页，2022年，8月28日;② 被酰化物的影响（电效应，立体效应）; F-C反应常用催化剂有：BF3,AlCl3, SnCl4, ZnCl2等Lewis酸以及HF,HCl, H2SO4, H3BO3, HClO4, CF3COOH, 甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。;④ 溶剂的影响; 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚： ;Hoesch 反应实例： ;影响因素： 要求电子云密度高，即苯环上一定要有 2个供电子基（一元酚不反应）。;3. Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催