2023间充质干细胞及其外泌体治疗孤独症谱系障碍的研究进展.pdfVIP

2023间充质干细胞及其外泌体治疗孤独症谱系障碍的研究进展 摘要 孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD )是一类严重的神经 发育障碍性疾病,其病理生理机制尚不明确。目前，针对ASD的治疗方 式仍以药物对症治疗和康复训练为主，迫切需要更有效的治疗方法。近年 来研究 对ASD的干细胞疗法，特别是间充质干细胞(mesenchymal stem cells , MSCs )的研究越来越多,而MSCs的治疗效果可能是通过 其分泌的外泌体发挥着重要的作用。本文将对MSCs及其外泌体治疗ASD 的研究进展进行综述。 孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD )是以社会交往与沟 通能力下降、语言发育退缓、兴趣狭窄、行为和动作刻 板为核心症状的神 经发育障碍性疾病，是导致儿童残障最主要的疾病之一［1 L美国1项 ASD网络检测计划显示近年来ASD的患病率呈明显上升趋势｛ 2 L目前， ASD的病理生理机制尚不明确，越来越多的研究表明免疫相关因素起到了 至关重要的作用［3 L而间充质干细胞(mesenchymal stem cells ,MSCs ) 是一种可高度自我增殖和具有多向分化潜能的多能干细胞［4 ］,其自身还 具有免疫调节的作用，可作为一种潜在的ASD的生物治疗手段。MSCs 的治疗效果主要是通过其分泌的外泌体发挥重要的作用，相较于MSCs , 无细胞治疗的外泌体具有更大的优势。因此,本文就MSCs及其外泌体 (mesenchymal stem cell exosomes , MSC-Exos )治疗 ASD 的可能 机制及其相关研究进展进行综述。 一、 ASD的概述 ASD的患病率近十余年来有显著的上升，这可能与对ASD认识的提高和 诊断标准的扩大有关。1项纳入了 74项研究的荟萃分析显示,ASD的全 球患病率约为6%4 5 L美国疾病预防控制中心2018年的调查数据显示, 全美11个不同地区8岁儿童中ASD的患病率平均为23 o [ 2 L国内尚 没有大规模的流行病学调查数据，1项纳入44项研究的荟萃分析显示， 我国ASD的患病率约为3.9 o [61目前，临床上对ASD的治疗主要是 对症治疗，使用药物缓解ASD患 焦虑、抑郁、注意缺陷与多动障碍等 共病问题,但针对ASD的核心症状尚无有效的药物。此夕卜，康复训练可 以一定程度上缓解患 的核心症状，但需要耗费较大的人力及物力，给家 庭和社会带来了巨大的负担[7 L因此，迫切需要针对ASD更有效的治 疗方法。近年来，越来越多的研究显示免疫相关因素在ASD的发病机制 中发挥着重要的作用，这为ASD的生物治疗提供了新的方向。 二、 MSCs的生物学特性 随着细胞生物技术的进步,细胞疗法和基于细胞的生物制药成为一些尚无 法治愈的疾病的一种潜在的治疗方法，其中干细胞在再生医学领域受到了 较多的关注。MSCs是一类多能干细胞, 来源于发育早期的中胚层，具有 高度的自我更新能力和多向分化潜能，其在体内或体外特定的诱导条件下, 可以分化为心肌细胞、内皮细胞等多种组织细胞［8 L MSCs在培养中相 对容易扩增和分离，并且能够自我更新和分化,这使其成为治疗各种临床 病症的一种潜在选择。此外，MSCs还可以分泌具有免疫调节、抗凋亡、 抗炎、促血管生成、促有丝分裂和抗菌等相关分子， 包括免疫抑制分子、 生长因子、夕卜泌体、趋化因子、补体成分和各种代谢物等，这些分子有助 于免疫调节和具有营养作用［9L 三、MSCs治疗ASD的生物学机制 目前较多的研究 提出异常的免疫系统调节参与了 ASD病理生理反应， ASD患 外周和中枢免疫系统存在持续的功能失调［10］ ,进而可导致相 关的炎症反应。异常的免疫炎症反应与ASD患 的症状严重程度存在一 定的相关。 1.ASD的免疫炎症反应：在外周免疫炎症反应方面，多数学 认为ASD 患 存在免疫细胞异常,有研究显示,与对照 相比，ASD患 外周血中 自然杀伤细胞活化增加，活化B细胞和活化T细胞增多，ASD患 体内 CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞失衡，同时还有单核细胞衍生的巨噬细 胞出现功能失调［11 L异常的免疫细胞可以分泌细胞因子，细胞因子刺 激、调节免疫系统活性，并诱导自身及其他细胞因子的合成。Siniscalco 笥12研究发现ASD患 外周血单核细胞中c