药理学治疗中枢退行性疾病药物.pptxVIP

药理学治疗中枢退行性疾病药物第1页/共35页第2页/共35页是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。Parkinson病（PD）　PD是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。Alzheimer病(AD)　AD是一类以渐进性痴呆和脑皮质萎缩为主要特征的老年性疾病。Huntington病（HD）　HD是以成年期发病的运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，病理特点是基底神经节的退行性变。第3页/共35页发病原因几种假说：1.兴奋毒性(Excitotoxicity)：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载2.细胞凋亡(Apoptosis)：因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白”3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡第4页/共35页第一节 抗帕金森病药（Antiparkinsonism Drugs）第5页/共35页帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 又称震颤麻痹（Paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。根据病因分为 原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）第6页/共35页Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） 第7页/共35页PD的主要临床症状⑴ 静止性震颤 “搓丸样”动作 ⑵ 肌肉僵直 “面具脸” 、“齿轮状强直” ⑶ 运动障碍 “主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”⑷ 共济失调 “姿势与平衡异常”，“三屈征”；“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起第8页/共35页第9页/共35页putamenstriatumcaudate nucleus 纹状体（壳核、尾核）DA(-) 脊髓前角运动N第10页/共35页脊髓前角运动神经元 兴奋Dopamine deficiency in PD胆碱能神经通路抑制脊髓前角运动神经元 发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺有关第11页/共35页第12页/共35页AchDA + 药物增强DA的功能DAAch拮抗Ach的功能药物AchDA + 药物联合用药药物Medical Therapies of PD第13页/共35页Drugs treated on PDDA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) —左旋多巴（多巴胺前体药）—卡比多巴（左旋多巴增效药）—司来吉兰（MAO-B抑制剂）—溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）—金刚烷胺（促多巴胺释放药）Ach：(Anticholinergic therapy)苯海索、苯扎托品、丙环定第14页/共35页左旋多巴（Levodopa，L-dopa）——多巴胺前体药PharmacokineticsL-dopa口服被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内脑内高香草酸，苦杏仁酸进入循环、外周组织极少量（1%）L-dopa进入中枢多巴脱羧酶多巴脱羧酶在外周细胞（胞浆）多巴胺治疗作用外周不良反应多巴胺第15页/共35页药理作用和临床应用治疗各种类型的PD　 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA的作用，降低肌张力。特点：（1）显效慢，2～3周显效，1～6个月后疗效最强；（2）持续时间长；（3）轻症和年轻者效果好；（4）改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显；（5）对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用 第16页/共35页不良反应早期反应胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ的D2受体)心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常长期反应 不自主异常运动, “开－关现象”(on-off phenomenon) 精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)第17页/共35页药物相互作用1. 禁止同时服用 Vit-B6 因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa ↓， ↓疗