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时间药理学与药物评价 “As more and more promising results accumulate in chromopharmacology, dosing time can influence desired effects and adverse reactions of drugs. The right time of administration, just like the right dose, can determine whether the therapy will be of benefit or harm for human beings”. 目 录天人感应与生物钟生物节律与时间药理学择时用药：合理用药的新途径时间药理学：药物评价的新启发 一、天人感应与生物钟1. 生命：宇宙的产物万物皆动、皆变、皆生、皆灭生命循环：兴盛－停滞－衰亡2. 时空变换与生物荣衰、生命健康地球绕地轴自转 458.8m/sec地球绕太阳公转 30km/sec太阳绕银河系公转 250km/sec银河系向长蛇星座移行 600km/sec 3. 生命的适应策略  内平衡（homeostasis） 4.天人感应、天人合一：人与自然的关系古希腊哲学最高境界：认识自己古中国哲学最高境界：天人合一 “易经”：人与环境（哲学、社会层面）八卦：天、地、雷、风、水、火、山、泽自然法则与人文法则的结合”如果人类有智慧可言的话，中国的《易经》应该是唯一的智慧宝典“。（荣格） ”内经“：人与环境（生存、健康层面）阴阳、五行、天干、地支、气血流注天人相应，生气通天，脏气法时因时制宜 5.中医时间医学成就时间单位 年、季、月、昼夜、甲子（60年）、属相（12年）、时辰（2h）12时辰 “盖天有12次，日月所止舍”（郑玄） 天体分12等分，即12辰，“天步”。 12时 平旦、日出、食时、隅中、日中、日映、下晡 黄昏、合夜、人定、夜半、鸡鸣12辰 子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、 戊、亥特点：突出人与自然关系根据太阳活动规律根据人类活动规律可因季节、区域变化而不同 ●中医对生物节律的认识节律的普遍性节律成因的内、外因综合性环境对节律的影响整体对节律的调节 6.生物节律（biological rhythm）生物钟（biocolock） 生命基本特征：生命活动的时间有序性（1）生物节律广泛性 存在于各类生物的生命活动 表现在生命活动的各种层次 植物：向日葵、牵牛花、苔藓类 动物：候鸟、爬行动物、鱼类 人类：生死、体温、血压、精神、情绪 （2）生物节律多样性宏观：器官功能、生理功能微观：内源介质、生化指标、细胞、亚细胞水平频率：年、月、日、时、分、秒、毫秒 图1 部分生理生化指标昼夜节律峰值时 表1 常见生物节律节律频率周期范围实例超日节律（ultradian rhythm）20h新生儿睡眠——觉醒交替近2h节律（circhoral rhythm）1.7±1h快、慢波睡眠交替（1.5~2）近半日节律（circahemidian rhythm）12±1h海洋生物潮汐节律（12.4h）近日节律（circadian rhythm）20~28h人体温节律（25h）昼夜节律（dielrhythm）23.8~24.2h各种生理功能亚日节律（infradan）28h雌鼠发情周期（4d）近似周节律（circaseptan rhythm）7±3d血清皮质醇浓度、器官排斥反应近似月节律（circamensual rhythm）30±5d月经周期近似年节律（circannual rhythm）365±60d冷血动物冬眠、鱼类回游 （3）节律参数周期（period，P）：变量重复一次经历时间 频率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期变化幅度 （峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：变量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出现时间余弦法（cosinor）： y= M+Acos(ωt+φ) ω= 360°/ 24h = 15°/ h 图2 余弦节律图 图3 余弦节律图 二、生物节律与时间药理学1.时间药效学与时间毒理学 生物节律见于：激素分泌、递质释放、受体敏感性、亲和力酶活性、免疫功能、神经活动精神、情绪、运动病原生物、细胞增殖 表2 毒性呈昼夜变化的部分药物类别药物名称中枢神经系统药物 戊巴比妥、环己巴比妥、司可巴比妥、苯巴比