小儿药物的肝脏代谢和肝损害.pptVIP

小儿药物的肝脏代谢和肝损害 朱启镕 复旦大学附属儿科医院 第一页，共三十七页。 药物性肝病（Drug induced liver disease,DILD） 药物性肝病确切的发病率很难有精确数字； 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； 每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万； 20世纪60～70年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2％与 药物有关； 80年代以来国外多处肝病中心报告： 拟诊肝炎中药物性肝病占10％～40％ 急性肝衰中由药物引起占15％～40％ 第二页，共三十七页。 儿科医院近3年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况 肝炎类型 2003 2004 2005 甲型肝炎 15/2008 0.75 24/3090 0.78 26/1085 2.40 乙型肝炎 161/2115 7.61 205/3234 6.34 327/3547 9.22 丙型肝炎 14/2008 8.9 48/3090 1.95 28/3443 7.26 丁型肝炎 14/1998 0.70 12/3072 0.39 1/1064 0.09 戊型肝炎 10/1994 0.5 33/3073 2.57 4/1075 0.37 总 计 269/2115 12.82 401/3234 12.39 404/3443 11.83 第三页，共三十七页。 高度重视小儿药物性肝损害 随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加； 症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝 大等； 亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高； 临床滥用药物，尤其抗生素、激素； 要高度警惕药物性肝损 第四页，共三十七页。 小儿肝脏的代谢和生理特点 正常成人肝脏约占体重的1／40～1／50， 胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1／20； 儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大， 但其相对体积和重量却不断减少； 肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。 第五页，共三十七页。 肝脏有双重血供(肝A、V)接受：氧、营养物和初代谢物； 从消化道吸收物质→门静脉→肝脏 代谢作用 转化解毒 肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用） 肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道 肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用 使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢 肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄 营养物质 有毒物质 第六页，共三十七页。 十二指肠乳头 胰腺 胆囊 十二指肠水平部 十二指肠头部 胆总管 胆囊管 十二指肠末端 左肝管 右肝管 左肝 右肝 肝总管 胰腺管 第七页，共三十七页。 第八页，共三十七页。 第九页，共三十七页。 儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别 新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱 药物类代谢随年龄增长而渐转成熟 第十页，共三十七页。 肝脏对药物的代谢 口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性 药物才能通过肠道细胞膜进入体内 否则不被吸收以原形肠道排出 静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性 才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出 唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所 第十一页，共三十七页。 代谢途径 药物 → 药物蛋白结合物 → 肝血窦 → 狄氏间隙 → 肝细胞 → 进入肝细胞生物转化 → 具备药效作用 → 入血循环 → 达到血药浓度 → 半衰期 → 再被肝细胞（生物转化） → 水溶性代谢物 → 血循环（溶入血浆）→ 肾脏 → 尿排出 →肝细胞→有毒药物或有毒代谢物 → 肝脏解毒→ 血循环→ 肾→ 尿 肝脏生物转化→肝细胞毛细胆管→胆汁 →进入肠道 →肝细胞 → 生物转化 → 呈肝脏有毒性化合物 → 发生药物性肝病 第十二页，共三十七页。 药物在肝脏代谢分三个阶段（相） 第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应→改变 药物结构→从脂溶性改为水溶性化合物 第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结 合[如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(GSH)