侯健多发性骨髓瘤的转化医学研究演示文稿.pptVIP

Vorinostat治疗复发难治MM VANTAGE 088:国际多中心随机双盲研究，比较Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治MM Vorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效 显著提高治疗反应率：ORR 54% vs 41%(P0.0001);CBR 71% vs 53%(P0.0001) 联合用药组的PFS、TTP比安慰剂+硼替佐米组更长 PFS 风险比（hazard ratio）下降了23%(P=0.01) 两组的PFS分别为7.63月(6.9–8.4)、6.83月(5.7–7.7) 最常见的3-4级不良事件为（vorinostat组 vs 安慰剂组）：血小板减少(45% vs 24%), 中性粒细胞减少(28% vs 25%),贫血(17% vs 13% Dimopoulos et al Lancet Oncol 2013; 14: 1129-40. 当前第15页\共有28页\编于星期五\1点 Panobinostat治疗复发难治MM PANORAMA 1 随机双盲II期临床试验，比较Panobinostat或安慰剂+硼替佐米、地塞米松治疗复发难治MM 中位PFS延长4月，ORR、OS无显著差异， nCR/CR率增加2倍(28% vs 16%) 以下毒副作用发生率在PAN-BTZ-Dex组较高：3、4级腹泻(25.5% vs 8%), 疲乏(23.0% vs 11.9%), 血小板减少 (67.4% vs 31.4%), 白细胞减少 (34.5% vs 11.4%), 因急性事件导致治疗中断的发生率(33.6% vs 17.3%). PANORAMA 2 PAN-BTZ-Dex方案对既往反复治疗过的、对硼替佐米耐药的MM患者的疗效：ORR 34.5%; CBR 52.7%; 中位 PFS: 5.4月; 中位 OS: 17.5月1,2 有必要继续寻找毒性小但选择性更高的HDACi Richardson PG, et al. Blood. 2013;122:2331-2337 Richardson PG et al. Blood 2013; 122:Abstract 1970 当前第16页\共有28页\编于星期五\1点 EARLY LATE Early mutationnot in late sample New mutations in late sample Early Tumor Late Tumor 全基因组测序发现 MM进展过程中获得新的分子生物学异常 Early Tumor Late Tumor Bolli et al, Nature Comm 2014 当前第17页\共有28页\编于星期五\1点 骨髓瘤基因组演化及克隆演变 No Change Differential Clonal Response Linear Evolution Branching Evolution Bolli et al, Nature Comm, 2014 当前第18页\共有28页\编于星期五\1点 正在研究中的靶向治疗药物 BTK inhibitors KSP inhibitors (Array 520) AKT inhibitor Nuclear transport inhibitors (KPT) CDK inhibitors Bromodomain inhibitors 当前第19页\共有28页\编于星期五\1点 抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用 (ADCC) ADCC Effector cells: MM FcR 补体依赖的 细胞毒作用 (CDC) CDC MM C1q C1q 通过靶向信号通路来诱导凋亡和阻滞骨髓瘤生长 MM Lucatumumab or Dacetuzumab (CD40) Elotuzumab (CS1) Daratumumab (CD38) XmAb?5592 (HM1.24) huN901-DM1 (CD56) nBT062-maytansinoid (CD138) 1339 (IL-6) BHQ880 (DKK1) RAP-011 (activin A) Daratumumab (CD38) Daratumumab, SAR (CD38) 以单抗为基础的骨髓瘤靶向治疗 Tai Anderson Bone Marrow Research 2011 当前第20页\共有28页\编于星期五\1点 在基因和蛋白水平，骨髓瘤细胞均高表达CS1 Elotuzumab(Elo)是以CS1为靶点的人源化单抗 用Elo治疗MM的临床试验中，治疗反应为SD 临床前研究表明，来那度胺可以增强Elo抗骨髓瘤的ADCC作用(Tai et al, B