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第1页/共23页毒作用机制食品毒理第2页/共23页第四章 毒作用机制【目的要求】掌握毒物的增毒(toxication)现象熟悉毒物主要毒性机制终毒物的种类与形成终毒物与靶分子的反应细胞功能障碍与毒性第3页/共23页 第一节 概 述一、概念：终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。 第4页/共23页二、增毒过程主要是使外源化学物转变为亲电物(electrophiles)自由基(free radicals)亲核物(nucleophiles)氧化还原的还原性反应物(redox-active reductants)第5页/共23页 三、化学毒物产生毒性的可能途径 ①化学毒物毒 性吸收、分布、代谢、排泄②与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤③细胞修复功能失调第6页/共23页四、解毒(detoxication) 解毒是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过程。在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一化学物。解毒途径分类:①无功能基团毒物的解毒；②亲核物的解毒③亲电物的解毒；④自由基解毒⑥蛋白质毒素解毒第7页/共23页1. 无功能基团毒物的解毒Detoxication of toxicants with no reactive groups无功能基团化学物（如：苯和甲苯）机体内的功能基团（羟基和羧基）Cyt P450等成为含功能基团产物内源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸转移酶高度亲水的、较不活泼的有机酸排出体外第8页/共23页2. 亲核物的解毒一般通过在亲核功能基团上的结合反应来解毒如羟基毒物通过硫酸化作用葡萄糖醛酸化作用羧基化最终成为高度亲水的、较不活泼的分子而排出体外第9页/共23页3.亲电物的解毒一般通过与巯基亲核物谷胱苷肽共轭结合而解毒此类反应可自发产生；或由谷胱甘肽-S-转移酶协同进行如金属离子Ag2+ (silver)；Cd2+ (cadmium)Hg2+ (mercury)；CH3Hg离子(methyl mercury, commonly called as organic mercury)与谷胱甘肽反应而解毒第10页/共23页4. 自由基解毒没有任何一种酶能排除.OH唯一有效的抗.OH方法是防止其产生可通过两个反应防止其产生将O2-.先转化成HOOH，再将HOOH转化成水 5. 蛋白质毒素解毒细胞内/外的蛋白酶参与有毒多肽的失活。第11页/共23页第二节 化学毒物对生物膜的损害作用一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响---对膜蛋 白质、膜脂质和糖膜的影响;2、化学毒物对膜生物物理性质的影响---对膜通透性、膜流动性和膜表面电荷的影响。二、化学毒物对细胞膜物理性质的影响 1、对膜通透性的影响； 2、对膜流动性的影响； 3对膜表面电荷的影响。 第12页/共23页第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响一、细胞内钙稳态 细胞Ca2+可分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+，细胞外Ca2+浓度约为10-3mol／L，细胞内Ca2+浓度为10-7mol／L，仅为细胞外的1／10000。当细胞处于兴奋状态时，细胞内游离的Ca2+迅速增加(可达10-5mol／L)，随后再降至10-7mol／L，完成信息传递循环。Ca2+浓度的这一变化过程通常呈稳定状态，故称为细胞内钙稳态第13页/共23页第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响二、细胞钙的转运 1、 Ca2+通过四条途径进入细胞内： ①、由于质膜内外的电位差使Ca2+自胞外流向胞内； ②、通过质膜上的Ca2+受体进入细胞内； ③、通过细胞膜的钙漏流进入细胞； ④、通过细胞内钠离子与细胞外钙离子交换而进入。 第14页/共23页第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响2、胞内Ca2+流出路径： 主要依靠细胞质膜、内质网和线粒体膜上的三个钙泵系统。 ①、是高亲和力低容量的Ca2+泵(Ca2+—ATP酶)。该酶转运Ca2+、水解ATP都要有Mg 2+参与，故又称之为Ca2+—Mg2+—ATP酶。 ②、是Na+— Ca2+交换器。与Ca2+泵的区别是亲和力低而交换容量大。 ③、内质网／肌浆网也有类似质膜钙泵的转运系统，将胞内溶质Ca2+逆浓度梯度泵入内质网。 ④、线粒体钙转运系统是靠Ca2+的单一运送器进行的，它是一种膜蛋白，转运C