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盐酸贝那普利分散片制备工艺研究 盐酸贝纳普利是由ciba-geigy制药公司开发的抗高血压药物。它可以防止血管紧张素i转化为血管紧张素ii，扩张全身外管，减少血管阻力，降低血压。亦批准用于治疗心力衰竭, 作为洋地黄和利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人的辅助治疗。分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。 为了改善药物的溶解是吸收的限速步骤, 我们开发了盐酸贝那普利分散片。 1 普利相对品类 HPLC安捷伦1200;RCZ-6B型药物溶出度仪;ZPS-D8型旋转压片机;LB-2D型崩解时限测定仪;CJY-300B型片剂脆碎度测定仪;盐酸贝那普利;盐酸贝那普利对照品;微晶纤维素;乳糖;预胶化淀粉;羧甲基纤维素钠;低取代羟丙基纤维素;交联聚乙烯吡咯烷酮;羧甲淀粉钠;滑石粉;硬脂酸镁;羟丙基纤维素;阿司巴甜。 称取处方量的盐酸贝那普利、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠, 混合均匀过100目筛, 缓缓加入5%HPC水溶液, 捏合成团, 制软材, 过筛20目筛制颗粒, 60℃干燥, 过筛18目筛整粒, 整粒后加入阿斯巴甜、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀, 在旋转式压片机上进行压片, 冲模用Ф7mm, 片重为140mg/片, 调节片子硬度为5~7kg。 2.2 方法研究 2.3 分散均匀性 根据《中华人民共和国药典》2010年版二部附录I, A片剂项下关于分散片的检查。 2.4 虚解度的测量 根据《中华人民共和国药典》2010年版附录X, A崩解仪相关项目进行检查。 2.5 药品溶出度测定 根据《中华人民共和国药典》2010年版附录X, C溶出度测定法第二法的装置, 参照FDA批准的药物溶出度数据库中关于盐酸贝那普利片溶出度要求进行测定。 2.6 崩解剂用量的确定 以崩解时间和分散均匀性为指标评价4种崩解剂的崩解效果。各崩解剂的用量固定为片重的5%, 按“2.1”项下制备工艺湿法制粒, 压片, 观察各种片的分散均匀性和崩解时间, 结果见表1。 由结果可知, 使用c CMC-Na作崩解剂崩解性能较好, 且分散均匀性符合要求, 拟选用c CMC-Na作崩解剂。 选择不同用量的c CMC-Na作崩解剂, 主药的剂量及其他辅料用量不变, 按“2.1”项下制备工艺压片, 观察各片的崩解时间、分散均匀性, 结果见表2。 由试验结果可知, 分散片中随着崩解剂用量的增加, 崩解时间显著缩短, 当用量继续增到8%加时, 崩解时间无明显变化, 故将崩解剂的用量确定为片重5%。 以MCC、可压性淀粉、乳糖为填充剂, 以片剂崩解时间及分散均匀性为评价指标, 考察填充剂的影响, 结果见表3。 由上表可见, 当填充剂为MCC、乳糖、可压性淀粉或MCC:乳糖:可压性淀粉 (1:1:1) 时, 崩解均较快, 且分散均匀性良好, 综合考虑经济成本及稳定性, 选择MCC为填充剂。 阿司帕坦 (亦称阿司巴甜) 甜度是蔗糖的100倍, 成本低廉, 为常用的甜味剂, 本品选用阿司帕坦为甜味剂以改善分散片的口感。 2.7 试验结果及分析 为了进一步确证处方设计的合理性, 将自制片剂进行影响因素试验。主要检测项目为:外观性状变化、崩解时间、分散均匀性、溶出度。各试验结果见表4。 由影响因素实验结果可知, 分散片在高湿条件下容易吸潮, 导致崩解时间延长, 溶出度降低。高温和光照对分散片的性质影响较小。 3 最佳用量的确定 崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要, 是首先要考虑的因素。如c CMC-Na作为一种高效的快速崩解剂, 具有良好的吸水性和膨胀性, 充分膨胀后体积可增大200~300倍。当控制其用量在5%以内时, 可发挥最佳崩解作用, 且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解;而高于10%的用量会使c CMC-Na在水中粘结并在片子表面形成水化膜, 反而阻止了水分的渗入, 减缓片剂的崩解。本文研制的分散片中c CMC-Na占片重的5%, 崩解效果较好。 2 方法和结果 2.1 制备工艺 2.2.1 流动相、检测波长 色谱柱:Diamonsil C18 (4.6mm×250mm, 5μm) ;流动相:甲醇-乙腈-水-三乙胺 (29:27:44:0.08, 用磷酸调节p H值至4.2~4.3) ;流速:1ml/min;检测波长:240nm;柱温:25℃;进样量:20μl。 2.2.2 对照品贮备液的制备 称取盐酸贝那普利对照品50mg, 置50ml溶量瓶中, 加入流动相使溶解, 并稀释至刻度, 作对照品贮备液 (1000μg/ml) 。 2.2.3 标准曲线的绘制 以峰面积 (A) 为纵坐标, 以质量浓度 (C) 为横坐标进行线性回归, 绘制标准曲线, 得回归方程为A=43204C-385.2 (r=0.9999) 。高、中、低3个浓度的平均回收率为101.1%, RSD1.2%;