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沙坦氨氯地平片溶出差异原因分析 氨基丙烯酸苯磺酸铵的复方制剂由诺华公司开发，于2007年在欧洲和美国上市。这个盒子叫exforge，2009年在中国上市，这个包叫倍博特，它适应于核电站高血压。 氨氯地平是广泛使用的长效钙拮抗剂 (calcium channel blockers, CCB) ，缬沙坦为血管紧张素受体拮抗剂 (angiotensin receptor blocker, ARB) , CCB联合ARB具有良好的协同降压作用 缬沙坦在水中几乎不溶，其原料粒度直接影响片剂的溶出速度，从而影响片剂的疗效;缬沙坦原料的静电吸附作用强，在过筛时存在明显的糊筛现象，无法通过筛分法进行粒度控制，需采用激光散射法 (湿法) 测定 前期试验发现更换同一厂家不同批次的缬沙坦原料制备的缬沙坦氨氯地平片溶出存在显著差异，导致与原研药溶出不相似，影响了制剂开发的进度，故此拟对其原因进行研究，并提出解决方案。 1 仪器、试药与仪器 G10高效湿法混合制粒机，DP-5干法制粒机，LabcoatⅡ高效包衣机 (深圳信宜特科技有限公司) ，ZPW-23旋转式压片机 (上海天祺制药机械有限公司) 。LC-20AD高效液相色谱仪及Labsolutions CS工作站 (日本岛津公司) ，ZRS-8G溶出仪 (天津天大天发公司) ，XS-105型电子分析天平 (梅特勒托利多公司) ，BT9300激光粒度分析仪 (丹东百特仪器有限公司) ，DX-27mini X射线衍射仪 (丹东浩元仪器有限公司) ，YPD-300D片剂硬度仪 (上海黄海药检仪器有限公司) ，JX-2000A型颗粒图像分析仪 (成都精新粉体测试设备有限公司) 。 缬沙坦原料 (批1，批2, H公司) ，苯磺酸氨氯地平 (C公司) 。磷酸二氢钾、氢氧化钠均购自国药集团化学试剂有限公司，乙腈甲醇均为色谱纯，水为纯化水或超纯水。微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁 (安徽山河药用辅料有限公司) ，欧巴代包衣粉 (上海卡乐康包衣技术有限公司) 。 2 方法和结果 2.1 带片制备方法 采用2种混合方式对原辅料进行预混，考察预混方式对溶出的影响。 1) 筛分混合:取缬沙坦80 g、苯磺酸氨氯地平6.94 g、微晶纤维素54.06 g、交联聚维酮20 g、胶态二氧化硅15 g、硬脂酸镁30 g预混，然后过筛，再继续混合得预混料 2) 剪切混合:取1) 筛分混合相同原辅料置于高效湿法混合制粒机中，搅拌转速为4 r/s，切刀转速为30 r/s，分别混合3、7、10、30 min。 预混后采用干法制粒方法将原辅料用干法制粒机碾压成带状物，集成破碎、整粒。随后另取硬脂酸镁15 g与所制颗粒混合。采用直径10 mm圆形冲头压片，控制片剂硬度为70～90 N。采用高效包衣机对素片以欧巴代为包衣材料包衣。 2.2 测定项目及方法 取原研制剂及自制的待测片剂，按照溶出度与释放度测定法 (中国药典2015年版四部通则0931第二法) ，以磷酸盐缓冲液 (p H=4.5) 1 000 m L为溶出介质，转速为50 r/min，经过5、10、15、30、60、120 min时，取溶液15 m L，并及时补充相同温度和体积的溶出介质，弃去初滤液10 m L，精密量取续滤液2 m L，精密加入2 m L体积分数为50% (下同) 的乙腈溶液，摇匀，作为供试品溶液;另外取苯磺酸氨氯地平对照品和缬沙坦对照品适量，精密称定，加入50%的乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1 m L中约含氨氯地平0.1 mg、缬沙坦1.6 mg的混合溶液，作为对照样品母液;精密量取对照品母液2 m L，精密加入2 m L溶出介质，摇匀，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水-三氟乙酸 (体积比为500∶500∶2) 为流动相;流速为1.2 m L/min;检测波长为237 nm;柱温为40℃。精密量取上述2种溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。按照外标法以峰面积分别计算每片中氨氯地平和缬沙坦的溶出量。 测定2批缬沙坦及不同预混工艺制备的缬沙坦氨氯地平片的溶出，列出10、30、60 min溶出数据并以此计算相似因子f 预混工艺采用筛分或剪切混合方式对缬沙坦和氨氯地平的溶出无明显影响。批1缬沙坦原料制备的片剂中两组分与原研制剂缬沙坦氨氯地平片溶出相似 (f 2.3 混悬液制备石蜡液 称取适量缬沙坦或苯磺酸氨氯地平原料，加入分散介质，质量分数为1% (下同) 的十二烷基硫酸钠 (SDS) 或液体石蜡，振摇并超声15 s制得混悬溶液。仪器空白背景校正后测定样品的粒径分布。结果可见，在分散介质1%的SDS和液体石蜡中缬沙坦2批原料所测粒径均无明显差异，即溶出差异无法用粒径的不同来解释。在液体石蜡中2批缬沙坦原