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生物过程优化技术的研究进展 生物过程中的不同因素影响着生产成本，并决定着是否可以实现工业化。生物过程优化可以使发酵生产过程中的所有因素最佳化, 使终产物产率最高。因此, 生物过程优化在生物技术产业化中具有非常重要的意义。 1 一些一般生物过程优化技术的比较 1.1 不需要多实验或检测 单次单因子法是传统的优化方法, 即每次实验只改变一个因子而保持其他因子不变的优化方法。当考察的因子较多时, 这种优化方法需要的实验次数较多、实验周期较长, 还可能因实验批次的不同和实验条件的不一致导致不可靠甚至错误的结论, 而且这种方法还不能够分析因素之间的交互作用。但由于不需要数学统计方面的知识, 而且操作简单、结果也能直观地用图表显示, 单次单因子法仍然是常见的生物过程优化方法之一。 1.2 正交试验对于创新实验具有选择的作用 正交试验设计在生物过程优化研究中应用非常广泛。他比常用的单次单因子法有很多优越性。实验次数明显少于同因素同水平的单因素实验, 可以通过方差分析得到影响实验结果的主次因素, 以及考虑因素之间的交互作用等等。但是在正交试验中, 当考虑因素之间的交互作用时, 正交试验次数会大大增加, 如选用五因素五水平正交试验, 不考虑因素间的交互作用时, 需进行25次试验, 但要考虑交互作用时, 就需进行125次试验, 大大增加了实验工作量。对于长周期的实验而言, 就需花去大量的时间、人力和物力。另外正交试验在最后选取最佳实验方案时, 对于不显著因素的选取一般是凭经验。因此, 正交试验对于创新实验是不宜选择的。 为了弥补传统的单次单因子法和正交试验设计法的缺陷, 近年来许多生物过程优化技术已采用了统计学方法。常见的优化技术包括响应面法 (response surface methodology) 、调优运算 (evolutionary operation) 、典型分析法 (canonicalanalysis) 、单纯形法等, 其中响应面法是近年来应用最多的一种优化技术。 1.3 物理优化方法来选择模拟条件 调优运算是美国博克斯1957年提出来的一种用于探索最优生产条件的数理统计方法。按照一个仔细规划好的、对生产条件作细微调节的程序来操作装置、设备, 再用简单的数理统计方法来处理获得的信息, 从而可以确定好条件变化的方向。调优运算是在实际生产过程中对实验室得到的最优条件进行调整, 以求在生产的每个阶段均能达到最优条件的一种优化试验设计方法。他的特点是在生产中进行试验, 条件变动幅度小, 不会影响正常的生产, 当达到既定目的可立即停止试验, 因此, 试验费用较低。但该优化技术不适用于生物过程优化的最初设计。 1.4 计分析方法 典型分析法是利用综合变量对之间的相关关系来反映两组指标之间的整体相关性的多元统计分析方法。他的基本原理是:为了从总体上把握两组指标之间的相关关系, 分别在两组变量中提取有代表性的两个综合变量U 假设分析两组变量X (X 这种方法的优点是可以同时分析一组可变量与一组依变量之间的关系, 而不适合用于分析只有一个依变量的情况。 1.5 反应时间优化 单纯形法是美国科学家豪丹西格1947年首先提出的。他是在一定图形顶点上按一定的规则进行试探性搜索, 其试验点根据试验情况逐步调整到最佳条件, 是一种动态调优的方法。其基本原理是: 设S=f (X, Y) , 其中S为产物收率, X为底物浓度, Y为反应时间。 第一步, 首先安排3次实验, 假设实验a底物浓度、反应时间固定, 实验b反应时间、底物浓度均比实验a大, 实验c反应时间比a短、底物浓度比实验b大, 实验a、b、c分别得3个产物收率。 第二步, 建立平面坐标系, 以底物浓度为X轴, 反应时间为Y轴。假如优化的目的是提高收率, 实验a、b、c的3个结果中, 设a的收率为最低, 则a为最差点, 取bc直线的中点o、并与a相连, 延长ao至d。在基本单纯形中, 使od=ao;在改良单纯形中, 使od=λo·ao, λ为系数, 即进行扩张或收缩处理, 目的是加快优化过程。 第三步, 安排d点的实验, b、c、d组成新的单纯形。比较b、c、d 3个实验的实验结果, 设c的实验结果为最差, 取bd的中点、与c相连, 延长至e点。确定e点的位置时, 同样存在是否进行扩张或收缩的选择。 第四步, 安排e点的实验, b、d、e组成新的单纯形。比较b、d、e 3个实验点的实验结果, 设b点最差, 根据上述步骤确定f点, 再安排f点的实验, ......, 直至实验结果不再更优。单纯形法的原理可用图2表示。 因此, 利用单纯形法首先要找出一组基础的组合, 并以此为起点, 根据最优条件, 找出符合目标更优的另一组合, 重复此过程, 直到实验结果不再更优。单纯形法是一种直接搜索法, 优点是速度快,