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阿司匹林姜黄素酯的合成及表征 对于肿瘤，目前最常用的治疗方法是化疗、放疗、手术和生物治疗，但很难将结果令人满意。近年来,利用天然药物来治疗肿瘤疾病受到了很多医药专家的关注。 姜黄素(4)是从中药姜黄中提取的活性成分,具有抗氧化、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化、消化系统疾病以及各种癌症等广泛的药理作用 阿司匹林(2)除了能解热镇痛,也具有良好的抗癌作用 因此,为了最大限度的克服姜黄素和阿司匹林的缺点,我们设计并合成了阿司匹林姜黄素酯(1),以期获得毒副作用小、稳定性更好、生物利用度更高的抗肿瘤药物。关于阿司匹林姜黄素酯及其合成方法国内外均鲜有文献报道,本文以阿司匹林和姜黄素为原料合成阿司匹林姜黄素酯,重点考察了原料的配比、反应温度和反应液pH值对产物产率及含量的影响,优化合成工艺条件,为其进一步的药理和质量研究提供保障。 1 实验部分 1.1 扫描电导率测试仪器 YRT-3型熔点仪(天津海益达科技有限公司);RE-2000B旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);1100 四级杆液-质连用仪(美国Agilent公司);核磁共振波谱仪(400 MHz,德国Bruker公司)。 阿司匹林、姜黄素、二氯甲烷、吡啶、氯化亚砜、无水乙醇、乙酸乙酯等均为国产分析纯试剂。 1.2 实验和结果 1.2.2 以姜黄素为酰氯合成目标产物的合成 在装有干燥管、温度计、搅拌子的250mL三口烧瓶中加入8.8g (48.9mmol)阿司匹林(2),置冰浴槽中冷却到0℃,滴加4滴吡啶,搅拌下缓慢滴加3.3mL(44.5nmol)氯化亚砜,滴加完后,置油浴中控制反应瓶内温度70±2℃缓慢升温搅拌反应2h,反应完后,置于冰浴中冷却,往反应混合物加入90mL二氯甲烷,冷却下缓慢滴加3.9mL(48.5nmol)吡啶,滴加完后加入3g(8.1 mmol)姜黄素(4),置冰浴控温– 5℃ 下搅拌反应,TLC检测反应进程。反应完成后,减压蒸除二氯甲烷,往反应瓶中加40mL无水乙醇加热回流,过滤,固体再加30mL乙酸乙酯加热回流,趁热过滤,干燥得粗品(1)4.0g,收率为71.6%(以姜黄素计),含量达94.3%(HPLC),粗品经硅胶过柱(硅胶200~300目,氯仿∶乙酸乙酯=3∶1),得黄色固体(1)3.2g,收率为57.2%(以姜黄素计),含量达99.3% (HPLC)。mp :181~185℃。 2 结果与讨论 2.1 产品结构的性能 阿司匹林姜黄素酯的分子式为C H NMR(400 MHz,DMSO),δ/×10 C NMR(400MHz,DMSO),δ/×10 2.2 反应条件的选择 2.2.1 氯化亚的用量对反应系统的影响 文献 2.2.2 各因素对测定方程的影响 反应温度控制在-5℃,pH值为6,考察原料姜黄素与阿司匹林的配比对粗品的收率及含量的影响,结果见表1。 从表1中可以看出,当原料姜黄素和阿司匹林的配比为1∶6时,粗品的收率为71.4%,粗品的含量达94.3%,当物料的配比逐渐增加时,粗品的产率增加不明显,含量反而有下降趋势。因此姜黄素和阿司匹林的配比为1∶6,粗品收率和含量最佳。 2.2.3 影响因素 按姜黄素和阿司匹林的配比为1∶6投料,其它条件不变,考察反应温度-15~10℃内变化时对粗品收率及含量的影响,结果见表2。 从表2中可见,当反应温度在-5℃时,粗品收率达71.6%,含量为94.3%,当反应温度升高时,反应体系杂质增多,粗品为稠状物;当反应温度低于-5℃时,粗品虽为固体,但随着反应温度的降低,杂质开始增多,粗品的产率及含量都有一定程度的下降。因此,选用反应温度-5℃为宜。 2.2.4 反应液ph值对粗品收率的影响 按姜黄素和阿司匹林的配比为1∶6投料,其它条件不变,考察反应液的pH值(用吡啶来调试)对粗品收率及含量的影响,结果见表3。 由表3得知反应液的pH值为5~6时(此时n(吡啶)∶n(阿司匹林)∶n(氯化亚砜)=1.1∶1.1∶1),粗品的收率达71.4%,含量达94.1%,这可能跟姜黄素在酸碱中的稳定性有关,当反应液为中性及碱性时,姜黄素不稳定,易分解;当为弱酸性时,稳定性较好,但反应液的酸性逐渐增强时达到3~4时,随着HCl量的增加,产品会部分水解,收率下降,含量降低。 因此,反应液pH值控制在5~6为宜。 3 最佳合成工艺条件的确定 以阿司匹林和姜黄素为起始原料,采用酰氯法经过二步反应合成了阿司匹林姜黄素酯,通过对阿司匹林姜黄素酯合成工艺的探索研究,最终确定了最佳合成工艺条件为n(姜黄素)∶n(阿司匹林)∶n(二氯亚砜)∶n(吡啶)=1∶6∶5.5∶6,反应温度为-5℃,反应液pH值为5~6,过硅胶柱后产物收率可达57.2%,含量达99.3%。此合成方法具有工艺简单,操作方便,条件温和,产物收率及含量较高。 1.2.1 合