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先天性肾发育不良与分子生物学的研究 先天性肾发育不良与分子生物学的研究[关键词] 发育不良 无效突变 基因 摘要 肾发育不良是肾发生异常的临床后果，其典型病理组织学特征是出现原始肾小球和肾小管、软骨样化生等。近年来通过应用靶基因和原位克隆等分子技术对正常哺乳动物肾脏发生分子调控机制的研究，对先天性肾发育不良的发病机理有了更多的了解。本文将对先天性肾发育不良的分子生物学研究近况作一讨论，并对包括生长因子在内的几种基因突变、转录调控障碍及叙述变化与肾发良不良的关系进行探讨。 肾发育不良是肾脏未能进行正常生长发育形成的先天性疾病，过去对其发病 机理了解甚少，随着分子生物技术的开展和应用，从分子学机理来阐明肾脏的发生，从分子生物学水平对肾发育不良的发生有了较深入的认识。本文就近期对此问题的研究进展作一介绍。1 肾发生与肾发育不良 正常哺乳类肾脏位于间介中胚层，中胚层分化形成前肾导管，经进一步诱 导形成中肾导管至输尿管芽，在输尿管芽诱导下，胚体尾端两侧的生肾素分化为后肾胚基，肾脏的胚胎发育正是由输尿管芽和后肾胚基二局部完成的，前者逐步发育成肾盂、肾盏和汇合管，后者发育成肾小管和肾小球，最后肾小管和汇合管对接，构成正常的肾单位。如果输尿管芽和后肾胚基二局部不能按正常程度发育和实行对接即造成肾发育不良。肾发育不良可以是局部性的，也可以是完全性的。多数类型的肾发育不良伴有囊肿，提示发育不良的各种形式在形成中有共同机制。 临床上常见的先天性肾发育不良包括多囊性、梗阻性肾发育不良以及与基因 有关的肾发育异常。病理组织学重要特征是出现原始肾小管和化生软骨。完全性单侧肾发育不良，可表现为无病症。多数发育不良病例中，肾缺陷是双侧性的，提示基因突变在正常肾发育中起重要作用。单侧性疾病那么可能是一种获得性损伤所致，该损伤破坏了基因的正常叙述，进而影响了对肾成熟有重要意义的蛋白质的产生。2 肾发育不良常见类型2.1 先天多囊性肾发育不良 多囊性肾发育不良〔multiple cystic hypoplastic〕是一种常见的完全性 肾发育不良，多为单侧病变〔14-20%为双侧性〕，患肾失去正常形态，被不规那么的大小囊肿所代替，肾脏功能丢失并常伴有输尿管梗阻，是新生儿腹部包块最常见的原因之一。 多囊性发育不良肾外型呈肾形结构，多数病例伴有一个闭锁的输尿管。妊娠 早期的多囊肾含有正常发育所必须的成份，包括未诱导的后肾胚基岛和分支的输尿管导管，在此阶段肾单位各段已均可鉴别出囊性改变[1]。生后多囊性发育不良肾的病理组织学变异包括原始肾小管的囊性改变、膨大且结构破坏、具有明显管周围反馈的间质、纤维肌环的形成、软骨成分为标志的组织转化等。2.2 先天梗阻性肾发育不良 先天性尿路梗阻在解剖位置上常发生于输尿管和膀胱的连接处，先天性后 尿道瓣膜是婴幼儿泌尿系统梗阻的重要原因。先天梗阻性肾的组织学特征与多囊性肾发育不良相似，包括肾单位各段如肾小球的囊性转化、间质膨大且结构破坏、髓质和直小血管显着发育不全、发生管周围纤维肌环、多种形式的肾小球和发育的肾单位各段。与多囊性肾发育不良一样，先天梗阻性肾表现为一系列疾病，其程度与胚胎期尿流阻塞发生的时间有关[2]。表 伴有肾发育异常的综合症------------------------------------------------------综合症 染色体遗传形式------------------------------------------------------尖头并指〔趾〕畸形〔Apert’s〕 常染色体显性致窒息的胸廓营养不良 常染色体隐性肥胖、生殖机能减退等 常染色体隐性鳃-耳-肾 常染色体显性Campomelic发育异常 常染色体隐性脑-肝-肾〔Passarge’s〕 常染色体隐性Fryns’s 常染色体隐性Goemine’s X-连接的Goldston(遗传性毛细血管扩张) 常染色体隐性？Hall-Pallster’s 散发的Ivemark’s 常染色体隐性Marden-Walker’s 常染色体隐性Mecket-Gruber 常染色体隐性Miranda’s 常染色体隐性Senlor-Loken’s 常染色体隐性？三体染色体16-18〔Edwards〕三体染色体13-15〔Patau〕 　三体染色体21〔Down〕结节性硬化 常染色体显性Von Hippel-Lindau 常染色体显性------------------------------------------------------ 2.3 肾发育不良综合症  肾发育不良综合症是包括囊