小白菊内酯及其衍生物抗实体瘤作用机制的研究进展.docxVIP

? ? 小白菊内酯及其衍生物抗实体瘤作用机制的研究进展 ? ? 史胜利,徐会敏,马利刚,郑晓珂,安 娜,武慧敏 河南中医药大学,郑州 450046 小白菊内酯(parthenolide)是小白菊(Tanacetumparthenium)和艾菊(TanacetumvulgareL.)等药用植物的重要活性成分,属倍半萜内酯类化合物,分子式为C15H20O3(见图1),相对分子质量为248.3,可用于治疗炎症和风湿等疾病,还可通过抑制上皮间充质化(EMT)、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡和自噬等多种机制抗肿瘤。本文对近年来小白菊内酯及其衍生物抗肝癌与胰腺癌等多种实体瘤机制的研究进展进行综述,为小白菊内酯抗肿瘤研究和应用提供参考。 图1 小白菊内酯及其衍生物的分子结构 1 肝癌 1.1 小白菊内酯抗肝癌机制 ①小白菊内酯通过刺激细胞产生活性氧(ROS),诱导细胞自噬、死亡,也可阻滞细胞于G1/S期,抑制SMMC 7721肝癌细胞和BT549乳腺癌细胞增殖[1-2]。②抑制核因子κB(NF-κB)活性、P-糖蛋白(P-gp)、多耐药相关蛋白(MRP)、B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(Bcl-2)和Wnt家族配体1(Wnt1),增加p53表达,逆转BEL-7402/5-氟尿嘧啶(5-Fu)细胞对5-Fu的耐药性,抑制其增殖[3]。③下调Bcl-2及细胞增殖基因Ki-67表达,上调caspase-3、caspase-9、p53和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)蛋白表达,诱导其自噬和凋亡,抑制HepG2细胞增殖[4]。④上调p53、p27和p21表达,下调细胞周期蛋白D1(cyclin D1)与E1(cyclin E1)表达,阻滞HepG2细胞于G1期,升高细胞内ROS水平,使线粒体膜电位下降,导致其功能障碍。上调caspase-3、caspase-9、凋亡诱导因子(AIF)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)等蛋白表达,下调Fas相关死亡区域样白细胞介素-1β转换酶抑制蛋白(FLIP),使聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)裂解而失活,诱发AIF介导细胞凋亡。⑤上调微管相关蛋白轻链3A/B(LC3 A/B)和自噬相关基因6(Atg6)同源蛋白Beclin-1,下调自噬蛋白p62表达,诱导HepG2细胞自噬,抑制其增殖、迁移[5]。上调caspase-3表达,降低NF-κB表达,阻滞细胞于G0/G1期,诱导HepG2细胞凋亡,抑制其增殖[6-7]。⑥共价修饰Janus激酶2(JAK2)的Cys178、Cys243、Cys335和Cys480等半胱氨酸残基,阻断信号转导及转录激活因子3(STAT3)信号通路。⑦抑制白细胞介素-6(IL-6)诱导的癌细胞迁移,抑制因STAT3异常激活而致的HepG2细胞增殖,也可用相似方式作用于肿瘤细胞内其它JAKs激酶[8]。⑧升高Ca2+水平,激活caspase-3、caspase-9,上调微管相关蛋白轻链3 Ⅱ(LC3 Ⅱ)和Beclin-1蛋白表达,升高ROS水平,降低线粒体膜电位及谷胱甘肽(GSH)水平,下调长型FLIP(FLIPL)、短型FLIP(FLIPS)和p62蛋白表达,诱发HepG2细胞凋亡和自噬[9]。 1.2 衍生物抗肝癌机制 衍生物1抗肿瘤活性约为小白菊内酯的5.8倍:①抑制多药耐药1基因(MDR1)、三磷酸腺苷(ATP)结合盒式亚家族C成员1(ABCC1)和ATP结合盒G亚家族成员2转运蛋白(ABCG2),逆转Bel-7402/5-Fu肿瘤细胞对5-Fu的耐药性。②上调Bax与B细胞淋巴瘤/Bcl-2相互作用的细胞死亡中介物(Bim)表达,下调Bcl-2和B细胞淋巴瘤/白血病xl(Bcl-xl)表达,升高细胞色素C(Cyt C)水平,激活caspase-3、caspase-9,诱发线粒体介导的Bel-7402/5-Fu细胞凋亡[10]。 2 乳腺癌 2.1 小白菊内酯抗乳腺癌机制 在MDA-MB-231三阴性乳腺癌(TNBC)细胞中,microRNA-29b-1-5p过表达增加ROS,抑制细胞生长,而核因子NF-E2相关因子(Nrf2)可下调microRNA-29b-1-5p表达。Nrf2激活可减少ROS,刺激细胞生长。①小白菊内酯可诱导microRNA-29b-1-5p表达,抑制蛋白激酶B(PKB or Akt)致Nrf2失活,抑制DNAN-甲基转移酶1/3A/3B(DNMT1/3A/3B)、结合珠蛋白家族3A成员1(HIN1)、Ras关联域家族成员1(RASSF1A)和cyclin D2等表达,升高ROS水平,抑制癌细胞增殖[11]。②共价修饰黏着斑激酶1(FAK1)的Cys427,抑制FAK1活性及三磷酸肌醇激酶(PI3K)的磷酸