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碘造影剂在脂质体中的应用 如果人体某些组织和器官之间没有自然比较，可以通过手动将某些物质引入器官或环境，以提高组织之间对x线的吸收差异，改善ct图像中组织之间的比较。这就是所谓的轮廓和改进扫描，主要用于腹部器官、血管、脑室、脊柱等的轮廓和豪华。所引入的材料是造影剂，也称为对比剂。 造影剂种类很多,目前用于CT检查的绝大部分是水溶性碘制剂,为三碘苯环结构的衍生物,碘原子连于苯环的2、4、6位,环的其他位置连有增加水溶性及降低毒性的长链。根据造影剂的理化性质和在水溶液中电离情况不同将其分为四类:离子型单体(泛影葡胺)、非离子型单体(碘帕醇、碘海醇、碘普罗胺、碘美普尔等)、离子二聚体(碘克酸)和非离子二聚体(碘曲仑、碘克沙醇等)。 1 脂质体的分组 脂质体最早由英国Bangham等作为研究生物膜的模型提出的,为磷脂和其他两性化合物在水中时形成的有序排列的囊泡结构,囊泡的每一脂质层均以有序排列的磷脂双分子层构成;囊泡中央和各层之间被水相隔开。 制备脂质体的方法有薄膜分散法、溶剂注入法、逆相蒸发法、复乳法、interdigitation-fusion(IF)法等。按形状和粒径将脂质体分为小单室脂质体(SUV)、大单室脂质体(LUV)、多室脂质体(MLV)和多囊脂质体(MVV)。以下简单介绍一些碘造影剂脂质体的制备方法及药效学研究情况。 1.1 泛影葡胺降血药浓度对肝脏的稳定效果 泛影葡胺作为离子型造影剂的首选药物,由于其增强效果与非离子造影剂相当而价格明显低于后者,所以被广泛使用。泛影葡胺脂质体是第一个用于人体试验的碘造影剂脂质体。 Ryan等采用逆向蒸发法制备泛影葡胺大单室脂质体,取蛋黄卵磷脂和胆固醇(2∶1摩尔比,以下比例均为摩尔比)溶于乙醚中,随后加入泛影葡胺溶液,超声混合均匀后减压蒸发除去乙醚即得脂质体混悬液。给大鼠静脉注射泛影葡胺脂质体,5 min后大鼠脾脏造影显著强化并持续1 h;整个过程表现为起始15 min内快速强化,后45 min缓慢强化。而注射同等剂量的泛影葡胺溶液后仅血管和主要器官有短暂的强化。 许乙凯等则采用乙醚注入法制备,将一定量泛影葡胺溶于HEPES缓冲液,60℃恒温搅拌。同时将胆固醇和卵磷脂制成乙醚溶液,用注射器缓慢喷射于上述缓冲溶液中并继续搅拌,随后移入透析管透析,离心除去大脂质体,用超滤器浓缩药液备用。将脂质体置于4℃下放置3 d后,碘含量仍保留原来93.8%(渗漏6.2%);放置7 d 后,脂质体渗漏加速,含碘量下降为41.8%(渗漏达58.2%)。大鼠实验表明,泛影葡胺脂质体靶向性分布于肝脏,能有效提高肝脏强化水平。整个造影过程呈渐进式增强,30 min达到高峰,随后逐渐下降,12 h后恢复至基础水平。 1.2 挤压法制备碘护坡脂质体 碘帕醇是非离子型造影剂,分子含5个羟基,亲水性高,对神经及心肌的毒性较低,LD50为21.8 gI/kg。 Musu等使用卵磷脂和二棕榈酰磷脂酸(9∶1)为脂材通过挤压法制备碘帕醇大单室脂质体。实验发现,在磷脂相变温度以上挤压能降低脂质体的平均粒径,并能提高碘/脂比。通过比较挤压和未挤压的脂质体在大鼠体内分布情况,发现挤压过的脂质体能更好地被脾脏吸收。大鼠CT增强扫描显示注射后90～240 s肝脏强化值≥60 HU。 1.3 碘海醇脂质体的制备 碘海醇是一种常用的非离子单体造影剂,基本结构是三碘芳香环,在侧链上引入化学稳定的取代基以确保在溶液中的稳定性,这些亲水性较大的取代基掩蔽住三碘芳香环,减轻了与身体成分相互作用时的毒性。 Kao等研究了PEG修饰的碘海醇脂质体在兔子血循环系统中的作用情况。作者采用乙醇注入法制备脂质体,将DPPC/CH/DSPE-MPEG2000(55∶40∶5)于65℃下制成脂质乙醇溶液,随后缓慢注入碘海醇水溶液中水合约2 h,制得的脂质体通过0.2 μm的膜挤压5次,再过0.1 μm的膜挤压7次,最终制得平均粒径100.6 nm碘海醇脂质体。动物实验显示兔肾髓质和肝实质造影显著增强,分别为180 HU(60 min时)和120 HU(平台期),并且造影增强持续3 h,表明碘海醇脂质体能满足血管和器官造影时间间隔的要求。 祝侠丽等采用逆相蒸发法制备的碘海醇脂质体。透射电镜下观察发现脂质体为封闭的多层囊状或多层圆球体。动物实验表明,将碘海醇制成脂质体后,肝、肌肉和脑的造影显著增强,并可减少给药剂量、延长作用时间,减小对血管和中枢神经的毒性。 Wei等采用复乳法制备碘海醇多囊脂质体,油相由PC、Ch、DPPG和油精构成,水相为碘海醇溶液,两者混合乳化10 min后加入含葡萄糖和赖氨酸的水溶液,再一次高速乳化1 min得乳状液。37℃下通氮气除去氯仿,并用生理盐水洗去游离碘海醇。该法制得的脂质体碘浓度高于50 mg/ml。 1.4 碘造影剂对小鼠体