竞争风险数据中累积发生率置信区间的估计研究.docx

? ? 竞争风险数据中累积发生率置信区间的估计研究* ? ? 陈金宝 侯雅文 陈 征△ 在疾病的预后研究中，观察到的终点事件往往不止一种，并且各终点事件呈相互竞争状态，称为竞争风险 (competing risks)[1-4]。例如在SARS流行期间，患者从入院接受治疗到研究结束，可能出现治愈和死亡这两个竞争的终点事件[5]。累积发生率 (cumulative incidence function,CIF) 是描述性竞争风险分析中最重要的指标之一[6]，CIF置信区间是可以按预先给定的概率 (95%、99%等) 确定包含CIF的一个范围，一般可表示为 (L,U)，分别表示区间下限 (L≥ 0) 和区间上限 (U≤ 1)。经典CIF区间是基于假定CIF近似服从正态分布构造得到的，然而却可能出现区间下限L 1越界的异常情况，特别是在小样本时[7]，而逻辑转换[7]、反正弦平方根转换[10]可以避免区间出现越界情况。对此本文将基于对CIF进行不同转换，分别为线性转换 (经典)、对数转换、双对数转换、反正弦平方根转换以及逻辑转换[8-9]，构造5种不同形式的置信区间，均先构造CIF转换形式置信区间，再转换为其原尺度下的置信区间。然后基于不同区间可信度 (90%、95%和99%)、事件发生率、样本量、删失率以及多个时刻点t上，通过模拟研究，综合评价和比较上述5种置信区间的错误覆盖率，最后进行一个实例分析。 方法介绍 本文研究只有一个组别，假设样本量为n，可能发生的终点事件有K种，第j个个体的观测数据为(tj,δj),j=1,2,…,n。Tj和Cj分别表示第j个个体的生存时间和删失时间，并且Tj和Cj相互独立，则tj=min(Tj,Cj)，δj=I(Tj≤Cj)，I(·)为指示变量，如果观测到个体发生终点事件(包括兴趣事件和竞争事件)，则定义为对应第k种终点事件，k=1,2,…,K，否则为右删失。竞争风险中CIF是指在给定时刻点t之前，发生第k种终点事件的失效概率，则第k种终点事件CIF估计式为： 其中dj表示在时间tj上合并所有终点事件类型的事件数。设定置信区间可信度为1-α，则时刻点t上CIF的线性转换 (经典) 100(1-α)%的双侧置信区间 (CIline) 为： (1) 由置信区间的一般形式，可以构造如下分别基于对数转换、双对数转换、反正弦平方根转换以及逻辑转换的CIF置信区间，这四种置信区间均是非对称区间。 (2) (3) (4) (5) 模拟研究 通过Monte-Carlo模拟比较上述5种置信区间的性能。模拟研究只有一组，设定样本量为50，100和200，生存时间分布服从参数为1的指数分布，删失时间分布服从均匀分布U(0,a)，改变a值获得不同删失率 (0%、10%、20%、30%、40%、50%和60%)。假定竞争风险模拟数据[12]只有一个兴趣事件 (类型1) 和一个竞争事件 (类型2)，则兴趣事件和竞争事件理论CIF分别为I1(t)=p1(1-e-t)和I2(t)=(1-p1)(1-e-t)，其中p1和1-p1分别表示兴趣事件和竞争事件最大的事件发生概率，p1取值为0.4、0.6和0.8。通过预模拟实验发现，模拟数据时间四分位数近似为0.25、0.60和0.95，所以模拟比较的三个时间点t为0.25、0.60和0.95。双侧置信区间范围为90%、95%和99%，对应的检验水准α为0.10、0.05和0.01。通过判断兴趣事件CIF的置信区间是否包含兴趣事件理论CIF，定义评价指标为错误覆盖率，模拟循环次数为10000次。 为了能更加清晰综合评价5种转换置信区间的表现，使用方差分析技术 (ANOVA)[13]综合评价错误覆盖率。首先定义错误覆盖率减去检验水准作为结果变量M，即最终评价指标为平均偏差，不同置信区间范围有不同检验水准。方法表现越好则其期望E(M) 越接近于常数0。模型中考虑了4个影响因素：Test、P1、Num、Cen和T，分别代表5种置信区间形式、3种兴趣事件最大发生概率、3种样本量、7种删失率和3种时刻点t，拟合不同的不带截距项模型。模型1表示在控制了其他影响因素下，研究不同兴趣事件最大发生概率对不同置信区间的影响，模型2～4与1类似，而模型5是控制所有影响因素，研究不同置信区间的边际效应。 模型1:E(M)=Test×P1+Num+Cen+T; 模型2:E(M)=Test×Num+P1+Cen+T; 模型3:E(M)=Test×Cen+Num+P1+T; 模型4:E(M)=Test×T+Cen+Num+P1; 模型5:E(M)=Test+Cen+Num+P1+T。 表1是不同区间范围下，5种CIF置信区间形式分别拟合模型1～5的平均偏差。不同区间范围下，CIline相比于其他置信区间都有着最大