20世纪70年代以来中国人疫苗学与免疫学的诞生.docxVIP

20世纪70年代以来中国人疫苗学与免疫学的诞生 在古代，中国人通过注射天花患者的脓液来预防疾病。这种类型的天花是在18世纪初通过土耳其移植的。与此同时, 英国乡村医生琴纳发现挤牛奶女工不会患天花, 于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。疫苗学与免疫学由此诞生。20世纪50年代以后, 进入了疫苗发展的多产期。这个时期的疫苗主要是全细菌疫苗、细菌组分疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。20世纪70年代末, Adam等发现了口蹄疫病毒 (Foot and Mouth Disease Virus, FMDV) 中两个具有免疫活性位点的序列肽段, 从而找到一种新型疫苗——多肽疫苗。80年代初, Lerner提出通过确定天然抗原结构寻找抗原决定簇氨基酸序列, 合成同时具有抗原性和免疫原性的多肽, 建立了发展合成多肽疫苗的方法。 与常规的基于灭活病原体、亚单位及重组疫苗相比, 多肽疫苗的优势在于:具有诱导对蛋白抗原的结构元素 (在完整的抗原分子中表现出弱免疫原性的结构) 免疫应答的能力;生产技术安全;高度标准化;缺乏具有高反应原性的成分 (脂多糖、毒素) ;存在去除对免疫个体本身分子具有致敏性和交叉反应活性抗原片段的可能性;有可能将不同抗原得到的各种多肽结合在一种载体中;能够针对复杂的非连续性天然抗原决定簇, 构建相应的合成抗原多肽。 多肽疫苗的这些优点使其成为新一代疫苗研究的热点之一。目前已有数种多肽疫苗进入各期临床研究阶段, 包括抗病毒多肽疫苗、抗癌多肽疫苗、抗疟疾多肽疫苗和抗生育多肽疫苗等。 1 抗感染疫苗 1.1 疫4x肽vacc-4x多肽疫苗的制备和鉴定 获得性免疫缺陷综合征 (The Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) 极有可能在非洲存在了很长时间。1981年, 随着美国的同性恋人群爆发间质性浆细胞肺炎, 首次在美国的同性恋人群发现该病。AIDS由HIV引起, 通过性接触、注射被感染的血液或血液制品和母婴途径传播病毒。开发高效多肽疫苗的最大挑战是人群中HIV-1的多样性。 HIV-1基质蛋白 (Matrix Protein, p17) 作为HIV-1中和抗体的靶位之一, 其抗体水平高低与AIDS发展程度相关, 是AIDS治疗性疫苗的候选抗原之一。来源于HIV-1病毒株BH10的p17功能性表位, 是由20个氨基酸残基 (SGGELDRWEKIRLRPGGKKK) 组成的合成多肽, 命名为AT20, 结合载体钥孔血蓝蛋白 (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) 后形成AT20-KLH复合物。采用AT20-KLH对非洲人HIV-1两种亚型所含p17蛋白进行评价, 结果表明, AT20-KLH通过识别高度保守的构象表位, 中和来自不同菌株的p17生物活性。 疫4x肽 (Vacc-4x) 多肽疫苗由四个基于HIV-1核心蛋白p24保守区域构建的水溶性合成多肽组成, 肽链长度介于20~27个氨基酸残基之间。II B期多中心、随机、双盲临床试验对比了HIV-1感染者使用Vacc-4x与安慰剂的效果。首要目标是比较给药24周内的CD4计数差异, 次要目标包括安全性、病毒载量和免疫原性。18个临床中心13个位于欧洲、5个在美国, 总计135位患者中, 有126位患者完成了试验。试验组和安慰组的CD4计数差异无统计学意义 (P=0.12) 。试验组和安慰组的病毒载量之间差异有统计学意义 (P=0.0022) 。结果发现, Vacc-4x有良好的安全性和耐受性;与对照组相比, Vacc-4x受试组在试验期间显著降低了病毒载量。监督管理当局和绝大多数临床专家认为, 对临床治疗HIV患者病毒载量的影响比CD4+细胞计数更为重要。这一发现可能成为Vacc-4x作为治疗性HIV疫苗的研究基础。 1.2 赛拉第姆—乙型肝炎(乙肝)病毒(HepatitisBVirus,HBV)多肽疫苗 乙肝由HBV引起, 以肝脏为主要病变, 并可累及多器官损害的一种传染病。被世界卫生组织 (WHO) 列为要加强控制的传染病。乙肝在世界各地都有不同程度流行。我国是乙肝的高发区, 2006年调查全国1~59岁人群乙肝病毒表面抗原 (HBV Surface Antigen, HBs Ag) 携带率为7.18%, 全国1~59岁人群抗乙肝病毒表面抗原抗体阳性率为50.09%。接种乙肝疫苗 (Hepatitis B Vaccine, Hep B) 是预防和控制乙肝的最有效的措施之一。 赛拉第姆 (Theradigm) -HBV是一种诱导HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞 (Cytotoxic T Lymphocyte, CTL) 反应的脂肽疫苗, 治疗慢性HBV感染, 主要含有针对