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plga微球的稳定性及释放动力学研究进展 1 乳酸-乙醇酸固氮降解体系 传统的静脉注射方法容易在短时间内消除网络内核系统，因此其应用有限。高分子微球材料的研究和应用发展非常迅速,这类材料具有特殊的尺寸和形貌,具备其它形态材料所不具备的特殊功能。可注射型的微球由于具有缓释给药功能和微创的特点,有着重要的应用潜力。乳酸-乙醇酸共聚物[poly (lactide-co-glycolide),PLGA]作为微球的基体具有低的免疫性、良好的生物相容性及可调控的降解性等优点,因此在药物(包括蛋白、多肽、基因等)缓释领域被广泛研究。PLGA是一种可降解高分子,降解后产生酸性低聚物或者乳酸、乙醇酸单体,且具有酸催化效应,可加速降解的发生。所产生的酸性环境可能引起药物的失活,这是该体系研究中的一个难题。此外,对于如何应用PLGA的降解性来调控所载药物的释放(主要为后期药物释放)也是一个有趣的问题。围绕这些,学者们展开了一系列卓有成效的研究。下面主要就PLGA包埋药物的稳定性和释放动力学方面的新进展作一小结,同时总结了国内外PLGA微球现有主要产品。 2 药物稳定性 2.1 稳定的plga纳米微球的制备和释放 在乳化包埋过程中,使用稳定剂是保持蛋白活性最常用的手段之一。常用稳定剂包括糖类(如海藻糖、甘露醇)、非离子型表面活性剂(如吐温系列、Poloxamer 188)、蛋白类(如白蛋白、明胶剂)、聚合物(如聚乙二醇,即polyethylene glycol, PEG),还有氨基酸、醇类、碱式盐类等其它稳定剂。 以蛋白为例,其来源和纯度极大地影响它的稳定性,而在有油/水界面存在的乳化制备过程中,蛋白的化学修饰手段可以增强它的稳定作用。M.Diwan研究甲氧基-PEG修饰过的溶解酵素拮抗制备过程中的不利因素(如有机-无机溶剂界面、乳化时的剪切力等),发现修饰后的溶解酵素表现出了良好的稳定性。另一研究也证实PEG修饰过的干扰素-a (INF-a) 也显示了对二氯甲烷/水界面引起的降解有更好的抵抗作用,且缓释的INF-a具有更长的半衰期。Kang Feirong等用差示扫描量热仪(DSC)研究了在制备PLGA微球的初乳相中蛋白质的构象变化,以及3种稳定剂甘露醇, 羟丙基-环糊精(HP-CD)和十二烷基硫酸钠(SDS)在其中的稳定作用。结果证明在制备载蛋白的PLGA微球中,HP-CD是一种很好的构象稳定剂,SDS能增加蛋白的热稳定性,甘露醇在初乳化中不能起到稳定作用。为改进PLGA纳米微球的表面性能,学者先后用聚左旋赖氨酸(Poly-L-lysine,PLL)、壳聚糖及吐温80修饰,可显著提高胞内基因传递的性能。稳定剂与蛋白之间形成离子键能起到较好的稳定作用。如:Kim Jong-Ho研究了二嵌段共聚物PEG-PH[poly(ethylene glycol)-poly(l-histidine) diblock copolymer]在制备载BSA的PLGA微球中的稳定作用,因为在特定酸性范围内Poly(l-histidine)可与BSA形成离子键合物。分别用圆二色谱和荧光法检测了蛋白的二级和三级结构。结果显示,在pH为5~6时,19个PEG-PH分子和1个BSA分子形成离子键合物,由此,PEG-PH显著改进了BSA在初乳和微球中的稳定性。Hyemin Kim合成了两种丁二酰化的支链淀粉(每10个葡萄糖分别有1个或2个琥珀酰基结合)作为载溶解酵素PLGA球的稳定剂。该负电性的稳定剂与阳离子的蛋白(溶解酵素)形成离子键。稳定剂与蛋白的比例分别为1、2、3时的微球被制备,结果表现出了高的载药率,同时改进了溶解酵素的溶解性。在体外释放中表现了低的早期突释,且在27d内能完全释放(对照组,即无稳定剂组,仅释放了载药量的80%)。在释放后14d的蛋白检测中,证明该稳定剂能抑制蛋白的变性。说明丁二酰化的改性淀粉在油/水界面的稳定作用。Rawat, Archana等研究载地塞米松的PLGA微球,把乙醇作为有机相的共溶剂。当乙醇占溶剂的12.5%,25%(体积分数)时,微球的粒径和载药率明显减小。当乙醇含量高于18.75%(体积分数)时,所制PLGA微球的表面有地塞米松的微小晶体出现,表明混合溶剂的使用可以改变药物的分布形态。疏水修饰的羟乙基淀粉和普流罗尼类组成不同摩尔比的两亲性的稳定剂,用于PLGA纳米球共沉积时的稳定剂。这个稳定作用源于在纳米球表面形成了涂层,该涂层可以阻止人血清蛋白和纤维蛋白素原的吸附,当羟乙基淀粉的比例增加时蛋白吸附层的厚度也增加。 2.2 优质蛋白的形成和释放 为了避免在油/水界面产生蛋白降解,一些学者建议避免使用水作为蛋白的溶剂,而是直接把蛋白悬浮于内油相或溶解于相应的油相中,即O/W方法,这有利于通过减少蛋白构象的柔性使其稳定性得以保护。但是,