噬血细胞综合症HLH发病机制和诊治进展.pptxVIP

噬血细胞综合症HLH发病机制和诊治进展;主要内容;噬血细胞综合症(hemophagocytic syndrome，HPS) 或噬血性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是由于细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocytes, CTLs)和NK细胞毒效应显著降低和障碍，不能及时有效清除病毒等抗原（免疫 无效），巨噬细胞异常持续活化和增生所致的多器官高炎症反 应和组织器官免疫损伤的临床综合征 HLH起病急、病情进展迅速、病死率高，为一种潜在致死性疾病 (potentially fatal disease)。儿童期多见 HLH，not an independent disease entity, but rather a clinical syndrome or a constellation of symptoms and signs;;;HLH属“巨噬细胞相关性组织细胞疾病”（histiocytic disorders）范畴 共同性组织病理学特点：淋巴细胞和组织细胞异常活化和增生、肝脾淋巴结和骨髓噬血细胞现象 HLH起病急、病情进展迅速、病死率高，儿童期多见 发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能和凝血功能障碍、噬血细胞现象为显著临床特征，相当部分病例具有肺间质和中枢神经系统病变 推荐采用噬血性淋巴组织细胞增生症（HLH）这一命名，突出了淋巴细胞和组织细胞增生和噬血细胞现象这两个关键性组织病理学特点;Scott Farquhar;;;Stepp SE, et al. Perforin gene defects in famil hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science.1999;286:1957-1959.;16 allelic variants recorded in OMIM (as searched on March 26, 2013) /entry/170280 Ericson KG, Fadeel B, Nilsson-Ardnor S, et al. Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Human Genet. 2001;68:590-597.;Perforin mutations in a cohort of 30 Chinese children with EBV-HLH;Jordan MB, et al. How I treat HLH. Blood. 2011;118:4041-4052.;不同国家和地区fHLH发病率有所不同, sHLH发病率差异更大 Hunter等1991报道瑞士1971-1986年期间儿童原发性HLH年发病 率为0.12/10万(1/5万活产婴)，但可能低估了HLH的实际发病率发病率无性别差异，男女之别1:1 家族性呈常染色体隐性遗传，近亲婚配为高危发病因素之一 我国尚无关于儿童HLH流行病学的统计数据 发病年龄：70%家族性HLH于2岁前发病，但也可迟至8岁起病;;随着正常免疫反应的消退(contraction)和病原微生物（抗原）的清除， 90%-95%抗原特异性T淋巴细胞自身也???清除，仅产生少量抗原特异 性免疫记忆细胞(memory immune cells) HLH和遗传性免疫缺陷等情况下，天然免疫和适应性免疫协调障碍，不能清除抗原(病毒、肿瘤细胞)，巨噬细胞和CTLs等抗原提呈细胞持续异常活化及所致免疫损伤正是HLH的关键发病机制 Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology. 2009;127-131.;Interaction between effector cells and target cells TCR mediates recognition Fas and FasL interaction: cell death Perforin-mediated release of cytotoxic granule into target cells Trapani JA, Smyth MJ. Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway. Nat Rev Immunol. 2002;2:735-747.;Cytotoxic granule-mediated cytotoxicit