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伊马替尼抑制剂在慢性髓性白血病中的应用 慢性细胞疾病（cml）是一种由骨髓血浆干燥性病变引起的肿瘤。世界年发病率约为1.6.2%，中国年发病率约为0.39.55。 临床常采用酪氨酸激酶抑制剂治疗CML, 如伊马替尼 (imatinib) , 可使CML患者获得高效、 快速的血液学、 细胞遗传学及分子生物学缓解, 且不良反应可耐受, 成为CML治疗的一线药物。 但部分患者出现伊马替尼耐药性及多药耐药性 (MDR) , 伊马替尼耐药是因为Abl激酶结构域发生选择性点突变, 导致氨基酸的替换进而阻止了与伊马替尼的结合, MDR的产生则是由于ABCB1 和ABCG2 相互作用, 因而新酪氨酸激酶抑制剂的研发着重克服耐药性。 伯舒替尼 (bosutinib, SKI- 606) 属于第二代酪氨酸蛋白激酶抑制剂, 商品名BOSULIF, 由惠氏制药公司 (即现时的辉瑞公司) 研制, 2012 年9 月4 日经美国FDA批准上市, 为3-氰基喹啉类Src和Abl激酶双重抑制剂, 结构式见图1。 伯舒替尼主要用于治疗对伊马替尼耐药或不能耐受的CML, 对一些实体瘤也有效, 现对其药理作用、 药动学、 药物相互作用、 临床评价及不良反应等进行综述。 伯舒替尼的药代动力学 Bcr- Abl融合基因产物是一个持续活化的酪氨酸激酶, 在CML的发展中极为重要。 伯舒替尼可使Bcr-Abl去磷酸化, 抑制CML细胞增殖, 促进其凋亡, 且有效浓度比伊马替尼更低, 在纳摩尔浓度即可抑制Bcr-Abl介导的信号通路, 对Src家族激酶和Bcr-Abl的IC50值分别为100 和90 nmol·L-1, 对大多数伊马替尼耐药的Bcr- Abl突变体有效。 连续给予伯舒替尼5 d, 可使K562 和KU812 CML移植瘤消退, 伯舒替尼对野生型BcrAbl鼠BaF3 骨髓细胞及表达多种伊马替尼耐药Bcr- Abl的BaF3 骨髓细胞也有活性。 伯舒替尼抑制Src、 Abl和Tec家族激酶, 靶向结合凋亡相关STE20 激酶, 其与Abl激酶的结合模式与伊马替尼类似, Abl的21 个残基 (包括Y253、 T315、 F317 和F359 等) 围绕伯舒替尼以氢键或范德华力相互作用, 除E255K和T315I突变体外, 伯舒替尼可结合伊马替尼耐药的Y253H、M351T、 F359V、 F317L和E255V Abl突变体。伯舒替尼对于CML原代细胞和K562 细胞的作用靶点不同, 与前者的7 个STE20 激酶、 p38a、TNK2、 FGR、 HCK和BMX结合, 与后者的PRKAA1、 MAP2K5、 MAP3K4、 TEC和FAK结合, 此外, 伯舒替尼是第一个靶向钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶抑制剂, 但不能抑制Kit和血小板衍生生长因子受体。 伯舒替尼以SIAH2 依赖方式诱导肿瘤抑制基因转录因子CCAAT/增强子结合蛋白 δ 的表达, 抑制乳腺癌细胞株Src家族激酶活性。 予乳腺癌MMTV-PyVmT转基因小鼠伯舒替尼灌胃, 可抑制癌细胞Src的磷酸化, 使Ezh2 组蛋白甲基转移酶活性下降, 上皮组织增生, 通过抑制细胞增生、 改变肿瘤血管组织及促进乳腺癌细胞向泌乳细胞和表皮细胞分化, 伯舒替尼可预防50%以上动物出现乳腺癌, 阻止已患癌动物的肿瘤生长。 伯舒替尼还可降低乳腺癌原代细胞系细胞的运动性和侵袭性, IC50约为250 nmol·L-1, 该浓度也能抑制肿瘤细胞中c-Src激酶活性, 出现细胞-细胞黏附增加和B-catenin膜定位, 对Src下游效应器的分析显示伯舒替尼可抑制FAK、 Pyk2 和p130Cas的磷酸化, IC50值类似于抑制c-Src所需浓度。 可见伯舒替尼是一个有前景的治疗乳腺癌的药物。 将15 例胰腺癌患者的手术切除肿瘤移植到雌性裸小鼠体内, 肿瘤长至约200 mm3随机分为伯舒替尼组 (n = 10) 及对照组 (n =10) , 伯舒替尼组予伯舒替尼100 mg·kg-1·d-1灌胃20 d, 对照组不给药。 结果有3 例对伯舒替尼敏感, 与对照组相比肿瘤生长 45%, 敏感和耐药肿瘤细胞Src激酶途径蛋白表达大致相似, 敏感肿瘤细胞Caveolin-1 表达更高, 凋亡增加, 关键信号分子下游区Src和信号传导与转录活化因子3 的磷酸化被显著抑制。 体外实验显示伯舒替尼能抑制人前列腺癌细胞株PC-3 和DU-145 的Src活化、细胞增殖、 迁移和侵袭; 将PC-3 细胞分别接种到雄性BALB/c nu/nu小鼠或Fox Chase重症联合免疫缺陷小鼠体内, 伯舒替尼可使小鼠肿瘤体积明显缩小, 骨损伤区域减少50%, 骨体积与肿瘤体积之比升高32%, 考虑伯舒替尼可显著降低前列腺癌细胞中信号分子 (AKT、