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蒿蛇酶注射液的临床研究 夏蛇酶注射液是福建汇田生物科技有限公司与福建医科大学联合开发的生物酶剂，用于预防和控制出血性疾病。这是国家二级药物（西药）。唯一符合《药品审查办法》的药物临床试验（包括i类和ii类）的蛇毒素制剂。先后被列入国家经贸委1995年第一阶段、1996年的技术创新项目和国家统计局重要工程司的工业试验项目。公司从1992年开始与福建医科大学合作开发蕲蛇酶注射液项目至2004年1月获得由国家食品药品监督管理局药典会颁发的蕲蛇酶注射液标准, 标志成功完成蕲蛇酶注射液药品开发, 福建汇天生物药业有限公司是蕲蛇酶注射液唯一生产单位。 福建医科大学蛇毒研究所王晴川、刘广芬教授从二十世纪八十年代初开始对尖吻蝮 (五步蛇、蕲蛇) 毒进行研究, 从中分离纯化得到能防治血栓性疾病的凝血酶样酶, 并命名药品名称为蕲蛇酶。1992年5月取得卫生部药政管理局颁发的蕲蛇酶注射液新药临床研究申请批件。1992年至1996年期间, 进行了蕲蛇酶及其注射液的质量标准研究, 完成了Ⅰ期临床研究, 并在Ⅰ期临床试验的基础上, 制定了Ⅱ期临床研究方案并进行了Ⅱ期临床试验, 试验治疗病例309例, 总有效率 (基本痊愈+显著进步+进步) 为92.2%, 其中基本痊愈24.9%, 显著进步48.0%, 进步19.3%, 无效7.8%, 无恶化。初步证明该药对急性缺血性脑血管疾病疗效确切, 无明显不良反应。1996年12月获得由国家卫生部颁发的蕲蛇酶注射液新药证书及生产批件。1997年至1999年期间, 完成了蕲蛇酶注射液Ⅲ期临床试验。共治疗1346例, 结果显示, 蕲蛇酶注射液对急性脑梗塞的神经功能缺损有明显疗效, 基本痊愈17.7%, 显著进步57.9%, 进步18.6%, 无效5.8%;总有效率 (基本痊愈+显著进步+进步) 为94.2%。证明蕲蛇酶注射液是治疗急性脑梗塞有效、安全的药物。1999年12月获得由国家药品监督管理局颁发的蕲蛇酶注射液新药转正试生产批件。2002年3月, 蕲蛇酶生产车间通过国家GMP认证。2004年1月获得由国家食品药品监督管理局药典会颁发的蕲蛇酶注射液药品标准。 2 企业糖蛋白和凝血酶单位分布 蕲蛇酶系从尖吻蝮 (五步蛇、蕲蛇) 毒中提取纯化的一种凝血酶样酶, 相对分子质量为27000±3000, 糖蛋白含量约21%～30%, 1蕲蛇酶单位约相当于0.21凝血酶国际单位。静脉滴注给药, 具二室开放模型的一级动力学消除特征, 其半衰期为15.95±2.41～19.73±4.28h, 药后4h排出高峰, 药后24h尿中检测不出。 3 fdp治疗血栓的作用机制 蕲蛇酶的药理作用主要表现在以下几个方面:1) 降低血浆纤维蛋白原含量:选择性作用于血液中纤维蛋白原纤肽的A肽的精甘键, 形成微纤, 这种微纤级易被体内纤溶系统分解成FDP碎片或被网状内皮巨噬系统吞噬而排出体外, FDP又能激活体内的纤溶酶原形成纤溶酶, 进一步溶解血栓;2) 溶解血栓:全面改善纤溶系统各组分功能, 诱导血管内皮细胞释放t-PA, t-PA将纤维蛋白溶酶原变成纤溶酶, 同时抑制PAI活性, 促进血栓溶解;3) 抑制血栓形成;有很强的抗血小板聚集作用, 从而抑制血栓形成, 对新鲜性、陈旧性及各种模型号、静脉血栓具溶解和防栓作用。4) 改善血液流变学, 降低血液粘度和血脂, 增强红细胞的变形能力, 改善微循环。5) 减轻和预防对脑缺血再灌注损伤的影响。 4 学习情况及临床研究的情况 血栓性疾病是一种常见病, 常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等。每年每一千人中有一到三人发生不同形式的血栓性疾病。另据WTO (世界卫生组织) 调查, 脑血栓病在一些发展中国家居各种死亡原因的第一和第二位。我国每年至少有200万人患脑血栓。血栓性疾病严重威胁着人类的健康。我国非常重视血栓性疾病的治疗, 一直是我国八、九、十个五年卫生规划的重要课题。根据中国医药经济研究中心的一份报告显示, 近年来全球和我国抗血栓药市场都出了较快的增长, 2002年我国该类药物的销售总额接近10亿元, 而且以每年接近20%的速度在增长。所以, 研制开发和生产抗血栓药有着深厚的社会基础和要求。 蕲蛇酶注射液上市后, 通过许多医院的扩大临床应用, 除了Ⅱ、Ⅲ期临床确定的主治病症急性脑梗塞外, 许多医生对各种血栓性心脏血管疾病、各种血栓性周围血管疾病、高粘高血脂症以及糖尿病相关疾病等进行了探讨性应用, 均取得了良好的疗效。并对蕲蛇酶注射液的探讨应用情况进行了大量的报道和交流, 对蕲蛇酶的临床应用提供了大量宝贵经验和建议。河南中医学院第一附属医院的崔公让教授等长期探讨蕲蛇酶注射液治疗各种血栓性疾病特别是周围血管疾病、脉管炎、高血脂症和糖尿病相关疾病等, 积累了丰富的临床经验, 也做了大量的报道。现