H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤研究进展.docxVIP

? ? H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤研究进展 ? ? 田宇飞，季晶 南京医科大学第一附属医院神经外科，江苏 南京 210029 胶质瘤是指由神经胶质细胞或其前体细胞癌变所产生的肿瘤，是一组各具异质性的神经肿瘤的统称［1］。根据其生长方式以及有无异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突变，可分为弥漫性胶质瘤与非弥漫性/局限性胶质瘤两大类［2］。非弥漫性胶质瘤是指相对良性的、单纯手术治疗即可治愈的胶质瘤，如WHO Ⅰ级的毛细胞星形胶质瘤。弥漫性胶质瘤则表现出更高的侵袭性，往往需要术后联合放化疗。其根据生长方式与恶性程度的不同，传统上又可分为WHO Ⅱ级、Ⅲ级与Ⅳ级，Ⅲ级与Ⅳ级合称为高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）。对0～14 岁儿童来说，尽管HGG 仅占所有中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤的11.1%，但其预后较差，5 年生存率只有28.4%［3］。主要发生于儿童群体的胶质瘤与成人胶质瘤在生物学上有许多不同，但是在过去，儿童胶质瘤的分类分级与成人胶质瘤基本一致，都采用组织学分型。随着相关研究的深入，儿童胶质瘤分型也开始采用组织学与分子生物学相结合的标准。在2021年的WHO CNS肿瘤分类中［4］，儿童胶质瘤分类有了较大的改动，取消了胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）这一概念，取而代之的是儿童HGG，包括H3 G34 突变型弥漫性半球胶质瘤（diffuse hemispheric glioma，H3 G34-mutant，H3 G34 DHG）、H3 K27 突变型弥漫性中线胶质瘤、H3 与IDH 野生型胶质瘤、婴儿型半球胶质瘤4 种。其中，首次加入了H3 G34 DHG这一新的亚型，该型胶质瘤在过去几年中得到了学界的广泛关注。本文总结了H3 G34 DHG的临床特征与诊疗进展，以期加深临床医师对该疾病的认识。 1 组蛋白 组蛋白是真核细胞染色质的重要组成部分，包括5 种家族：H1/5、H2、H3、H4。组蛋白H2A、H2B、H3、H4 各两分子共同组成组蛋白八聚体，146～147个碱基对的DNA 缠绕其上形成核小体［5］。根据组蛋白与DNA 的结合是否依赖于DNA 复制，可将其分为经典组蛋白与非经典组蛋白，后者又称组蛋白变体。仅在细胞S 期的DNA 合成过程中产生并与之结合的组蛋白称为经典组蛋白，这一特性也被称为复制依赖性。而组蛋白变体则在整个细胞周期中表达，不存在S 期的高表达峰［6］。其在相应的分子伴侣的协助下进入核小体，并替换经典组蛋白，影响染色质开放性，进而在细胞增殖、分化等生物学过程中发挥重要作用。H3.3即为组蛋白H3家族的一个重要变体，由2条单基因H3F3A、H3F3B独立编码，在调控基因表达和染色质构象中发挥着复杂的作用［7］。研究表明H3.3在基因组中分布不均，在转录基因、调控元件、端粒与着丝粒周围多出现富集［8］。同时，考虑到组蛋白本身常携带大量的翻译后修饰（post-translational modification，PTM）［9］，提示这一变体可能还有许多潜在的生物学功能有待发现。 目前已确定组蛋白H3.3有两种特异性分子伴侣与之结合：组蛋白细胞周期调节剂A（histone cell cycle regulator A，HIRA）复合物和死亡结构域相关蛋白（death domain-associated protein，DAXX）/α-地中海贫血X连锁智力低下蛋白（α-thalassemia X-linked mental retardation protein，ATRX）复合物［10］。HIRA 基因最早是在先天性遗传病DiGeorge综合征患者所缺失的染色体中鉴定出来的，研究人员认为其在染色质结构与组蛋白代谢中发挥重要作用，后来被证实为H3.3的特异性伴侣［11］。HIRA 与钙调磷酸酶结合蛋白1（calcineurin-binding protein 1，CABIN1）、泛核蛋白1/2（ubinuclein1/2，UBN1/2）共同组合成复合物后，介导H3.3沉积于顺式作用元件区域［12］。但是，CABIN1和UBN1/2在这一过程中究竟发挥何种作用尚未完全明确。最近的研究显示，HIRA复合物与抗增殖蛋白（prohibitin，PHB）相互作用，促进H3.3沉积于间充质标志物启动子区域，进而促进了乳腺癌细胞的上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）［13］。但HIRA 是否参与胶质瘤发生尚不清楚。DAXX是一种Fas结合蛋白，介导细胞凋亡，而ATRX则是染色质重塑因子（switch/sucrose nonferm