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一氧化氮与疾病 20世纪80年代，发现一氧化氮（no）是打开生命周期史上的重大进展。大量研究表明,NO作为信使物质或效应分子在心血管、神经、免疫等系统发挥极其重要的生理功能;体内NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关。因此有关NO的研究成为生命科学的热点和前沿之一。 21世纪以来,NO的研究方兴未艾,其发展趋势已从单纯的基础研究逐渐向应用方面转化。美国国家卫生研究院(NIH)和美国国立癌症研究所(NCI)联合支持直接或间接调控NO释放的药物研究。2002年6月,NCI还专门发文协调这方面的研发工作,一些NO科研项目已被列入快速研发计划(RAID)。设计和研究NO供体型药物是在上述背景下应运而生的新药研究策略。 迄今为止,NO供体型药物中已有1个抗心力衰竭药(Bidil)于2005年在美国上市,1个抗炎药(Naproxcinod)已结束III期临床研究,预计2009年下半年获FDA批准,其他10多个药物在II期和I期临床研究中。此外,NO供体型药物研究中的一些关键问题,如NO靶向释放、NO体内测定等也已取得了重要进展。 本文作者结合自己的科研实践,综述近年来NO供体型新药研究。 1 非脂肪创新药物的研究 1.1 no供体的药理及临床意义 NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤研究与治疗的热点之一。尽管有关NO在肿瘤进展中的作用机制目前尚未十分清楚,但一般认为,体内持续低浓度的NO可以促进细胞的生长,抑制细胞凋亡;而高浓度的NO则产生细胞毒性,诱导肿瘤细胞凋亡,阻止肿瘤细胞的扩散和转移。因此,调控外源性NO供体,使其靶向肿瘤细胞并释放高浓度的NO,已成为NO供体型抗肿瘤药物研究的关键。 具有抗肿瘤作用的NO供体 NCI和犹他大学合作研究发现,NO供体O2-芳基修饰的偶氮鎓二醇盐JS-K在GSH/GST作用下,可选择性地在急性髓白血病HL-60细胞内释放NO,杀灭癌细胞,而不伤害正常细胞;对免疫缺陷型小鼠体内植入的HL-60细胞及前列腺癌细胞PC-3,JS-K均能抑制其生长,且不导致小鼠血压下降等副作用。作用机制研究表明,JS-K通过浓度和半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)依赖方式诱导肿瘤细胞凋亡;此外,JS-K还激活了MAPK家族中的成员如ERK、JNK和p38及其下游效应子C-Jun和AP-1。研究发现,JS-K不仅抑制肿瘤的生长,而且还降低了肿瘤细胞对其他抗癌药如砷类和顺铂类药物的耐药性。 JS-K的临床前研究得到NCI高度重视,被列入其快速研发计划(RAID)。此后,人们合成了一系列JS-K衍生物和类似物,其中PABA/NO体内抗人卵巢癌的活性与顺铂相当。分子模拟研究结果显示,PABA/NO可选择性地抑制在多种肿瘤细胞内过度表达并与多药耐药性密切相关的GST-π。 研究还发现,O2经半乳糖、葡萄糖等修饰的偶氮鎓二醇盐稳定性大幅度提高,并可能在肿瘤细胞表面过度表达的糖转运蛋白的作用下,特异性地转运至肿瘤细胞内,经糖苷酶活化释放NO,因此具有较强的肿瘤细胞毒性。 此外,将前列腺特异性抗原底物的类似物小分子肽通过烷酰氧甲基分别与偶氮鎓二醇盐的O2连结,生成物被前列腺特异抗原活化后,可以靶向释放NO,杀灭前列腺癌细胞。 NO供体增强放疗、化疗或免疫疗法的效果 实体瘤组织中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的聚集会导致癌症化疗、放疗或免疫疗法的耐受以及预后不良。研究表明,NO供体与化疗药物联用,通过形成过氧化亚硝酸盐损伤肿瘤DNA并激活p53,减少HIF-1α在低氧癌细胞中的聚集,可克服对常规治疗剂的耐药性。例如,NO供体硝酸甘油和长春瑞滨/顺铂在II期临床试验中联合治疗ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌病人,与单用长春瑞滨或顺铂相比,治疗效果提高72%。 NO供体可增强放疗和免疫疗法的疗效。根据报道,免疫抑制剂(S,R)-3-苯基-4,5-二氢-5-异恶唑乙酸(VGX-1027)的NO供体型衍生物(GIT-27NO)对啮齿类动物肿瘤细胞(L929、B16和C6)和人肿瘤细胞(U251、BT20、He La和LS174)均具有很强的抑制作用,其机制可能与GIT-27NO细胞选择性地激活促分裂原活化蛋白有关,而VGX-1027无此作用。GIT-27NO体内显著抑制B16黑素瘤生长,且毒性很小,有望进入临床研究。 NO供体与具有抗肿瘤作用的药物偶联、协同作用 NO供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合而成的前体药物,在体内可以通过酶解作用,释放NO和原药,因此这类药物的抗肿瘤作用一般优于原药。例如,5-氟脲嘧啶(5-FU)与偶氮鎓二醇盐的偶联物对人宫颈上皮癌和前列腺癌细胞比5-FU具有更强的细胞毒性。 近年来最受人们关注的NO供体型抗肿瘤药物是NO供体型非甾体抗炎药(NO-NSAIDs)。这类药物