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呋村氮氧化氮供体的研究进展 20世纪80年代，发现引起血管扩张的内源性扩张因子（edf）是氧气氮（no），阐明了硝化甘醇（硝化甘醇）扩张血管和缓解心绞痛的机制。自此,NO引起了药学研究者的广泛兴趣并对其进行了大量研究。人体内源性NO是由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸而产生,其作为生物信使或效应分子在体内发挥重要的生理作用,其生成不足或相关信号通路传导异常可诱发多种疾病。因此,NO及其相关化合物的研究已成为新药发现的重要策略之一。 NO供体是指在体内经酶或非酶作用而释放NO的化合物,其作为NO的体内运输及贮存形式,可延长NO半衰期。NO供体型药物主要是指将结构和疗效确切的药物分子或其片段直接或通过一定的连接基团(spacer)与能释放NO的分子片段连接而形成的偶联物,在体内释放的NO可与药物产生协同作用或降低药物的毒副作用。 现已发现多种不同结构类型的NO供体,除了研究较多的有机硝酸酯和亚硝酸酯、偶氮二醇盐等外,呋咱氮氧化物(furoxans,1)也已成为一类重要的NO供体,其又名1,2,5-二唑-2-氧化物(1,2,5-oxadiazole-2-oxide),具有杀菌、降压、抗肿瘤、抗惊厥等活性,广泛应用于医药研究领域。 呋咱氮氧化物对酸、碱均较稳定,环上3、4位可连接相同或不同基团,也可与其他环骈合(如苯并呋咱),形成不同衍生物。其进入体内后,在巯基化合物(RSH,如半胱氨酸)作用下,可释放NO,其机制如图1所示。 由图1可见,在体内,巯基化合物对呋咱氮氧化物的3或4位进行亲核加成,形成加成产物(a或b),再经开环形成亚硝基衍生物(c或d),并进一步生成另一亚硝基衍生物(e或f)和亚硝酰基阴离子(nitrosoyl anion,NO-),前者可作为终产物排出体外,也可继续水解或硫解,而后者经氧化形成NO;亚硝基衍生物d还可与硫醇作用,生成S-亚硝基硫醇(g),然后裂解生成NO。 值得一提的是,呋咱氮氧化物在游离巯基和巯基阴离子作用下均可释放NO,而经典的硝酸酯类NO供体需在游离巯基作用下才可释放NO;由于体内游离巯基基团分布很广,因此,呋咱氮氧化物可在多种组织或器官中通过非酶催化途径释放NO而产生生物活性。本文对具不同药理作用的呋咱氮氧化物类NO供体型药物的研究进展作一综述。 1 化合物的抗炎活性 炎症通常为具有血管系统的活体组织对局部损伤的反应,是机体的正常免疫反应,常伴有局部血流量增多、部分组织血管扩张、白细胞渗出增多等症状,且过度的炎症反应还会造成机体的严重损伤。NO作为体内重要递质,可促发一系列生理过程,产生抗炎作用。例如,NO可在鸟苷酸环化酶催化下,促进三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP),后者可调节血管张力,抑制血小板聚集,产生抗炎效应。 房雷等以氢化可的松 (Hyc) 为母体药物,考虑到其21位成酯后并不影响其抗炎活性,因此,在其21位通过丁二酸酐与呋咱氮氧化物相连,得到化合物2和3,并在二甲苯致小鼠耳肿胀模型实验中,以Hyc为阳性对照,0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液为阴性对照,分别将化合物2和3与阳性药等摩尔剂量(0.04 mmol·kg-1)灌胃给药,以肿胀抑制率评价其抗炎活性。结果显示,化合物2和3的肿胀抑制率分别为42.86%和49.56%,Hyc为69.03%。而在棉球诱导的大鼠肉芽组织增生模型实验中,以Hyc(0.06 mmol·kg-1·d-1)为阳性对照,将化合物3分别以0.03、0.06、0.09 mmol·kg-1·d-1剂量连续灌胃给药7 d,以肉芽组织增生抑制率评价其抗亚急性炎症活性。结果显示,化合物3的低、中、高3个剂量组的肉芽组织增生抑制率分别为8.12%、24.32%、27.3%,其中剂量组的抑制率高于同剂量Hyc组(16.22%)。由此可见,具饱和长直链烷烃取代的此呋咱氮氧化物类NO供体型药物有较好的抗炎活性,其直链长度以3~5个原子最为适宜。究其原因,可能是由于具有一定长度的直链烷烃空间位阻较小,有利于体内酯酶作用而易于分解产生NO,导致药物抗炎活性增强。 项光亚等制备了一系列呋咱氮氧化物与非甾体抗炎药奥丙嗪 (Oxa) 或阿司匹林偶联的衍生物(4~9),并在二甲苯致小鼠耳肿胀模型实验中,分别以Oxa(9.0 mg·kg-1)和阿司匹林(8.6 mg·kg-1)为阳性对照,0.5%CMC-Na溶液为阴性对照,将制得的偶联衍生物灌胃给药,以肿胀抑制率评价其抗炎活性。结果显示,衍生物4(9.0 mg·kg-1)、5(9.0 mg·kg-1)和6(8.6 mg·kg-1)给药组的肿胀抑制率分别为34.5%、39.3%和40.5%,均高于Oxa给药组的28.6%;化合物7(9.2 mg·kg-1)和8(9.6 mg·kg-1)给药组的肿胀抑制率分别为38.1