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4-哌啶酮衍生物的合成 氨基丙醇衍生物在药物研究领域具有重要的研究价值，在镇痛剂、抗精神病病、肿瘤等药物的合成中得到了广泛应用。文献报道的合成方法中,部分反应存在反应物之间的配比不尽合理、时间长、副反应多、收率低、操作繁琐等缺点,为了解决以上问题,本文作者采用正交设计法系统地考察了原料配比、反应溶剂、反应时间、反应温度等条件对反应的影响,确定滴加化合物2的温度为100 ℃、二甲苯为溶剂、甲醇钠作缩合剂时为最佳反应条件。该工艺简化了操作,各步反应收率均有所提高,目标物4的总收率(以丙烯酸甲酯计)由48.2%提高至55.1%;目标物5的总收率(以甲基丙烯酸甲酯计)由42.1%提高至46.9%。水解反应一步,文献在制备N-甲基-4-哌啶酮时,对环合产物进行提纯,通入氯化氢气体成盐,再用盐酸溶液水解,最后得到终产物,此方法过于繁琐,并且使用了氯化氢气体,易造成环境污染。本文直接用质量分数为25%的盐酸溶液对环合产物成盐后再水解脱羧,简化了操作,将环合水解的收率由原来的53%提高到61.3%。合成路线见图1。 GF254薄层硅胶板由青岛海洋化工集团生产。气相色谱测定仪为岛津GC-14B型。1H-NMR谱采用Bruker AM-400型核磁共振仪测定,TMS为内标。 甲胺基异丁酸甲酯(1)的制备:甲基丙烯酸甲酯300 g(3.0 mol)和270 mL甲醇置于三口圆底瓶中,冰浴搅拌下缓慢滴加甲胺醇溶液。滴毕,避光放置3 d。减压浓缩,剩余油状物真空蒸馏,得228 g无色油状物(1),含量91.83%(GC),收率87%。bp 78～80 ℃/8.6×103Pa(文献:bp 70～80 ℃/8.6×103Pa)。 N-甲基-N,N-双(β-甲氧羰基乙基)甲胺(2)的制备:称取丙烯酸甲酯128 g(1.49 mol)置于三口圆底瓶中,冰浴搅拌下缓慢滴加甲胺醇溶液60 g。滴毕,撤去冰浴,放置过夜。减压浓缩,剩余油状物减压蒸馏得106 g无色液体(2),含量94.62%(GC),收率89.9%。bp 140～142 ℃/2.5×103Pa(文献:bp 108～112 ℃/0.27×103Pa)。 N-(α-甲氧羰基乙基)-N-(2-甲氧羰基异丙基)甲胺(3)的制备:将83 g(0.63 mol)甲胺基异丁酸甲酯(1)与55 g(0.63 mol)丙烯酸甲酯混合均匀,室温放置3 d后减压蒸馏,得117 g无色油状物(3),含量91.32%(GC),收率89.8%。bp 148～160 ℃/6.1×103Pa(文献:bp 140～154 ℃/4.0×103Pa)。 N-甲基-4-哌啶酮(4)的制备采用2种方法。 甲醇钠法:500 mL二甲苯置于干燥的三口圆底瓶中,蒸出部分溶剂,降温至125 ℃,搅拌下加入金属钠19 g,制备钠砂,加入6 mL甲醇,缓慢滴加少量化合物2,降温至100 ℃后缓慢加化合物2,控制温度在100 ℃。滴毕,搅拌30 min,得灰白色黏稠物。加热回流2 h,冷却至室温,加浓盐酸调pH至2,加足量水溶解沉淀,再用100 mL盐酸提取甲苯层2次,合并水层,加热回流4 h。蒸去部分水,放冷,加入固体氢氧化钠调pH至12,加入200 mL甲苯过滤。再用150 mL甲苯提取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,放置过夜。蒸馏回收甲苯,剩余油状物减压蒸馏得51.9 g无色液体(4),含量98.50%(GC),收率61.3%,bp 56～58 ℃/1.3×103Pa(文献:bp 55～58 ℃/1.3×103Pa)。TLC法测得Rf=0.47(展开剂:乙醇-乙酸乙酯,体积比为1∶1)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.92～2.00(m,2H),2.21～2.29(m,2H),2.39(s,3H),2.60～2.67(m,2H),2.98～3.04(m,2H)。 氢钠法:250 mL二甲苯置于干燥的三口圆底瓶中,蒸出部分溶剂,通氮气保护,降温至125 ℃,搅拌下加入14 g氢钠,搅拌10 min,缓慢滴加少量化合物2,有氢气产生,待温度无明显变化时缓慢滴加剩余的2。滴毕,继续回流至氢气不再产生为止。冰浴下用冰醋酸调至微酸性(pH=5.0～6.0),以50 mL水洗,分出水层,用100 mL二甲苯提取2次,合并有机层,再用浓盐酸150 mL提取3次,合并水层,加热回流2 h。蒸去部分水分,放冷,加固体氢氧化钠调pH至12,用150 mL甲苯提取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,放置过夜。蒸馏回收甲苯,剩余油状物减压蒸馏得19 g 无色液体(4),含量96.92%(GC),收率57.3%,bp 70～80 ℃/2.7×103Pa(文献:bp 55～58 ℃/1.3×103Pa)。TLC法测得Rf=0.45(展开剂:乙醇-乙酸乙酯,体积比为1∶1)