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rpv家族与痛觉的相关性 及时受体离子通道蛋白质（trps）是近年来通过膜或细胞内细胞器膜发现的非选择性离子通道蛋白质。1989 年, TRP基因作为果蝇的光感受器异常变异株基因被人们所认识, 现已明确它们编码的蛋白质广泛分布于包括人类在内的哺乳动物中。TRP家族主要由七个亚族组成:TRPC (Canonical) 、TRPV (Vanilloid) 、TRPM (Melastatin) 、TRPML (Mucolipin) 、TRPP (Polycystin) 、TRPA (ANKTM1) 、TRPN (NOMPC) 等。TRP蛋白的基本结构中含有6个跨膜区 (TM) , 其N末端和C末端均位于细胞膜内侧, 在TM5和TM6之间有一段疏水基团构成孔型结构, 大多数成员在N末端有3个锚蛋白重复区和1个富含脯氨酸区域, C末端形成多个结构域。 TRP家族与其它离子通道家族的显著区别在于家族各成员之间的同源性较低, 并且可被多种介质和配体激活或敏化。继1997 年Caterina 等在背根神经节 (DRG) 成功克隆了TRPV1 ( vanilloid receptor subtype 1, VR1 ) 受体后, TRPV2 ( vanillod receptor-like protein 1, VRL1 ) 、TRPV3 (vanilloid receptor-like protein 3, VRL3 ) 、TRPV4 (OTRPC4, VR-OAC) 以及TRPM8 (Trp-p8, CMR1) 和TRPA1 (ANKTM1) 也相继被发现存在于背根神经节中。这些离子通道被认为参与了化学物质、温度以及机械刺激所诱导的痛觉的形成。 1. trpv1基因缺失对痛觉行为的激活作用 TRPV1 是目前研究最多、机制较为清楚的TRPV亚家族成员之一, 主要存在于背根神经节 (DRG) 和三叉神经节的较小直径细胞中。化学物质如辣椒素 (capsaicin) 和树胶脂毒素 (resiniferatoxin, RTX) 均可使其活化, 引起Ca2+内流。由于辣椒素的分子结构中都具有香草酸的类似结构-4-羟基-3-甲氧苯甲基 (vanillyl) , 因此TRPV1又称为辣椒素受体 (capsaicin receptor) 或香草酸受体亚型1 (vanilloid receptor subtype 1, VR1) 。TRPV1 除对辣椒素敏感外, 伤害性热刺激 ( 43 ℃) 和酸 (pH 5.9) 也可使其激活。内源性物质, 如大麻素类的花生四烯酸乙醇胺 (anandamide) 和脂氧酶代谢产物等也可激活TRPV1。 近年研究表明, TRPV1通道在痛觉的产生及痛觉敏感性增强的病理发生过程中扮演着重要角色。Bolcskei等将蛋白激酶C (PKC) 的激活剂-佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-醋酸盐 (PMA) 注入小鼠脚掌内致炎后, 小鼠产生的痛觉防御行为明显增强;TRPV1基因敲除后, 小鼠的痛觉防御行为消失, 而前者 *国家自然科学基金项目 资助课题 △通讯作者 的研究结果与在临床上观察到的人皮肤受热损伤后对热和机械刺激产生痛觉增敏的结论相吻合。提示: (1) PMA诱导的痛觉防御行为特异性依赖TRPV1的介导; (2) TRPV1在急性炎症性疼痛模型中可能作为致伤害性递质 (pronociceptive) 起作用; (3) PKC可能参与了炎症后痛觉增敏病理机制的形成。Christoph等通过结扎坐骨神经诱导创伤性神经性疼痛模型, 用沉默子脱氧核糖核酸封闭TRPV1基因后, 伤害性冷刺激诱导的异常疼痛明显减弱。由此推测, 被结扎神经周围的感觉神经纤维TRPV1对痛觉介导功能的增强可能是这一病理机制发生的生物学基础。在糖尿病引起的神经性疼痛模型中, TRPV1对热和化学物质引起的敏感性增强也起着非常重要的作用, 其机制可能与细胞特异性表达改变引起功能增强有关 (如C-神经纤维TRPV1蛋白表达减少而Aδ-神经纤维TRPV1蛋白表达增加)。另外, TRPV1寡聚化、从胞浆移位于细胞膜以及TRPV1的磷酸化等皆可加强TRPV1的介导功能而最终引起痛觉敏感性增强。Bolcskei等研究发现TRPV1基因缺失小鼠与野生型小鼠相比, 前者对机械刺激产生的痛感强度明显大于后者, 并且痛觉的发生也早于后者。同时还发现, 在顺铂引起的神经毒性疾病模型中, TRPV1缺失小鼠对机械刺激产生的高敏感性比野生型小鼠虽然提前四周出现, 但是痛觉发生后, 两者产生的强度则无明显差异, 提示糖尿病小鼠TRPV1除对热和化学物质诱导的高度敏感化起着伤害性前递质作用外, 还对机械刺激敏感性的形成可能具有一定的保护或抑制作用。 2. trpv