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经皮给药的关键在于如何突破皮肤的屏障作用 随着药物技术的发展，人们创造了多种药物治疗技术。其中，给药注射、口服给药和经皮给药是医疗过程中最常用的给药方法。其中,口服给药中药物往往会被消化道内的消化酶破坏,加上肝脏的首过效应会使药物的吸收效率大为降低,影响疗效,且有可能引起胃肠道反应,尤其不适合一些生物活性和蛋白质类药物如疫苗、胰岛素等药物。注射给药技术虽然克服了上述缺点,但需将注射针头刺入皮肤深层,许多患者经历过针头的痛苦后,会进一步限制患者的依从性,特别是对于那些年幼患者和需要经常输药治疗的人群。 另外,由于普通针头尺寸较大,输药时会使皮肤产生较大创伤,处理不当可能引起皮肤感染等不良后果,血源性病原体的通过针的再利用传播也是一个主要问题,尤其是在发展中国家。经皮给药技术则可克服上述缺点,经皮给药系统( transdermaldrug delivery system,TDDS ) 指经皮肤贴敷方式用药,药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂［1］。这种输药方式具有无痛、使用方便,避免肝脏首过效应和胃肠道的副作用以及可实现长效给药等优点［2］,不过传统经皮给药受到皮肤的阻碍作用,特别是角质层的阻碍导致药物输药效率很低,某些大分子类的药物甚至完全无法经皮渗透以及过于缓慢的释放速度很难达到治疗的目的,为此人们采取了各种措施来破坏角质层以增强皮肤对药物的渗透性,如离子导入法、超声导入法、电致孔法以及微粉超音速喷射等方法,但是这些方法通常涉及使用先进的设备,是比较大型的,昂贵的,且需要经过专业培训才能使用。 这时有人提出,与其避免针头的使用,不如将针缩小到微米尺寸,在提高患者的依从性和安全性的同时,利用其强大的传递能力,于是诞生了微针技术。微针的长度在100 ~ 2 000 μm之间,其中载药微针所载药物种类广泛如多糖、蛋白质、肽类、DNA及各种小分子药物等,不同类型的微针的载药方式不同,故载药量也有所不同。与一些物理、化学促渗方法相比,微针透皮给药技术有无痛、微创、安全高效［3］、携带方便、患者可自行使用等优点。作为一个微米级的设备,微针应该足够大,以提供几乎任何药物或小颗粒制剂进入皮肤的通道; 但同时又足够小,以避免疼痛、恐惧和需要专家培训给药的缺点。此外,微针传递还可以精确的组织定位,如在皮肤,眼脉络膜上腔和细胞核等部位。 本文对微针的制备方法、微针的应用分类及其在经皮给药系统的应用情况进行了分析,并对微针今后的研究方向及其在制作及使用过程中需要亟待解决和关注问题进行了分析和展望。 1 聚合物微针的制备 1. 1 微针的制作材料微针的基质材料主要有金属、硅及二氧化硅、聚合物等［4］。以上述材料制备的微针,在性能上各有优劣。其中硅微针的制作工艺相对较为成熟,应用广泛,但与人体的生物相容性差、价格昂贵、质地较脆、工艺复杂; 金属材料机械强度好,但存在生物相容性一般,工艺复杂,加工成本高等缺点; 硅微针和金属微针在刺入皮肤及从皮肤上剥离时自身有发生断裂的可能,一旦断裂在皮肤中,很难清除,断裂的微针长期停留在皮肤内很难预计不会造成任何不良影响; 聚合物材料机械强度好,制备工艺简单,且可在体内可降解,加上新的高分子材料的层出不穷,相信未来聚合物微针将会成为研究的热点。 1. 2 微针的制作工艺目前硅微针制备工艺较为成熟,已有多种方法可以制备硅微针,其中电化学刻蚀技术较其他方法在制备硅及二氧化硅微针时更为常见。Henry等［5］采用反应离子刻蚀技术( Re-active ion etching technique) ) 制备长度为150 μm的硅实心微针,并首次将此微针用于经皮给药系统。金属微针已被用激光切割［6］、湿蚀刻［7］以及金属电镀［8］等方法制备。Gill等［9］用激光切割不锈钢片,再将切割成形的金属薄片翻转90°,使之垂直于不锈钢薄片底座,从而形成二维微针阵列。并将不同分子质量的药物包裹在微针阵列上后刺入皮肤,结果各药物不仅有较大的渗透速率,并且能显著提高经皮吸收量。 聚合物微针尤其是生物可降解聚合物微针引起了人们越来越多的注意。Park等［10］首次利用聚乳酸( PLA) 、聚羟基乙酸( PGA) 及其聚合物( PL-GA) 制备聚合物微针。实验将一种新型的透镜技术、反应离子刻蚀技术及紫外平版印刷术相结合制备出了斜尖针尖、凿尖针尖、锥尖针尖三种不同形状的微针。目前使用浇铸法制备聚合物微针越来越受到大家的关注。 随着先进的科学技术的发展,相信以后会有更多简单易行的微针制备方法出现。 2 载药微针的制备及其稳定性 在一般情况下,将微针分为实心微针与空心微针。实心微针按给药方式不同又可归类为对组织预处理微针,药物涂层微针,溶解微针。 2. 1 实心微针 2. 1. 3溶解微针另外,微针可以完全