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肠道菌群与小儿健康 胃粘膜是人体与环境相互作用的地方。通过肠粘膜，身体可以与肠道中的微生物相互作用。这些微生物包括肠动物群和身体渗透的细菌。胃肠道黏膜含有大量淋巴组织,约80%免疫细胞存在于胃肠道黏膜,使肠相关淋巴样组织(GALT)成为体内最大的免疫器官。肠道正常菌群主要通过对GALT免疫应答的调节作用影响宿主的健康,肠道微生态学变化与宿主的健康状况、饮食和环境密切相关。 益生菌是指从食物中提供、通过调整肠道微生态环境对宿主健康起有益作用的无致病性微生物,主要菌种是双歧杆菌和乳酸杆菌。近年来研究焦点在肠道菌群与免疫学机制关系方面,益生菌通过促进肠道屏障功能、调节免疫功能发挥其有益功效,在预防小儿腹泻、抗生素相关性腹泻、过敏性疾病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎中发挥重要作用。 1 肠道菌群结构和肠黏膜屏障功能 肠道正常菌群是复杂的微生态体系,含有约500多种微生物,对维持肠道菌群结构和肠黏膜屏障功能发挥重要作用。肠道菌群平衡是通过增强体液免疫、调节T细胞免疫应答来实现。 1.1 肠道菌群结构 婴儿出生前肠道是无菌的,生后不久肠道菌群开始定植。喂养方式直接影响肠道菌群的定植,母乳喂养儿双歧杆菌定植速度快,而且是肠道优势菌,其次为乳酸杆菌、类杆菌、大肠杆菌等。随着辅食的添加,肠道菌群结构开始倾向于成人,儿童不同生长时期肠道菌群结构有所不同,存在个体差异。 肠道微生态平衡对维系宿主健康有重要意义。肠道正常菌群参与机体营养物质合成和未消化物质的发酵,发酵产物如短链脂肪酸、醋酸、丙酸等对肠道黏膜有营养作用,参与蛋白质和胆汁酸代谢。许多因素如饮食、年龄、应用抗生素、特定疾病状态等均可影响肠道菌群结构。 肠黏膜和GALT共同构成保护性屏障,调控肠腔内微生物和食物抗原。肠道菌群是此屏障的主要成份,通过GALT进行免疫调节。肠道菌群失衡时婴儿易患某些疾病,研究发现如新生儿期时肠道菌群结构发生改变,梭菌数量多而双歧杆菌数量少,易发生变态反应性疾病。研究显示,湿疹婴儿粪便中类杆菌数量多,双歧杆菌数量少;克隆氏病患者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌数量均减少;肠道菌群与坏死性小肠结肠炎、抗生素相关性腹泻及艰难梭状芽孢杆菌腹泻密切相关。上述研究为益生菌干预提供理论依据。 1.2 对免疫调节的作用 免疫应答分为先天性和获得性。先天性免疫应答是生来具有的最基本的免疫防御机制,不需要抗原刺激,无免疫记忆。获得性免疫建立、成熟需要特殊抗原刺激,并对该抗原产生免疫记忆。 淋巴细胞在获得性免疫中发挥重要作用,辅助型T细胞依据产生细胞因子不同分为Th1、Th2和Treg(调节型)。Th1细胞促进IL-2、γ干扰素产生,促进T细胞增殖、巨噬细胞活化,是宿主重要的抗炎机制,这些细胞因子过度表达可导致迟发型超敏反应和炎症性肠病(IBD)。Th2细胞通过产生IL-4、IL-5和IL-10促进不同类型反应,引起嗜伊红细胞聚集,这些细胞因子过度表达可导致过敏反应。Treg具有Th1和Th2两种免疫应答特征,通过转化生长因子(TGF-β)抑制Th1或Th2过度表达,Treg在对食物或细菌抗原的免疫耐受中发挥重要作用。T细胞与细胞因子旁路的平衡在调节炎症反应和免疫耐受之间发挥重要作用。活化T细胞产生的这些细胞因子对宿主既起保护作用,又参与炎症反应,这些细胞亚型的过度表达可导致临床疾病的发生(如过敏或IBD)。益生菌可加强肠黏膜屏障、促进黏液层分泌、降低抗原致敏。研究表明益生菌通过诱导Treg产生抗炎症因子TGF-β,抑制T细胞增殖,减少Th1和Th2细胞因子过度表达,平衡T细胞应答,纠正免疫偏移。 肠道菌群的建立对免疫系统的发育、成熟至关重要,微生物刺激肠黏膜分泌黏液及黏液因子,这些物质是抵御病原菌侵入的第一道防线,微生物同样促进IgA成熟和IgM分泌。肠道某些细菌通过抑制T细胞增殖过程中产生的Th1和Th2细胞因子而抑制炎症反应,这一过程发挥了肠道菌群的免疫调节作用,使宿主免遭炎症侵袭。 “卫生学假说”的提出就是针对儿童早期缺乏细菌或其他抗原刺激,Th1/Th2失衡,Th2对抗原过度表达,导致IgE大量产生,后者是过敏性疾病的介导物质,导致以后哮喘病、变态反应性疾病和其他免疫性疾病的发生。新生儿出生时以Th2占优势,生后接触各种过敏原易诱导这一旁路。肠腔中的微生物可直接激活T细胞向Th1发展,抑制IgE产生,避免Th2型过敏反应,平衡T细胞应答,减少过敏或免疫相关性疾病。所以,免疫系统的成熟、发育需要肠道菌群和环境微生物刺激,免疫系统这一调节机制部分解释了卫生学假说的机制。人们在信服这一假说的同时也提出了另一种理念,即通过饮食摄入细菌抗原——益生菌,促进免疫系统的发育和成熟。 2 抗生素的概念、作用和安全性 2.1 益生菌的营养性研究 随着对益生菌的深入研究,益生菌定义不断发生变化。Fu