遗传药理学和临床合理用药课件.pptxVIP

遗传药理学和临床合理用药 遗传药理学与临床合理用药 (Pharmacogenetics) 引言 据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍， t 相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍， t 相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素(生 理、病理、环境),其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t 在同卵 双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且 同一个体相隔1~6月重复测定其tv 相差仅为1.5~8.5%。保泰松、 苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。 双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较 ·双香豆素 ·安替比林 同卵双生 。双香豆素 ● 安替比林 异卵双生 100 80 70 60 50 40 30 20 10 8 药物血浆半衰期(小时) 一、遗传药理学 (pharmacogenetics) 1.含义 研究DNA 序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药 理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。 2.发展 2.发展 φ很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血 之类的特殊反应。 φ1956年， Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏 所致。 φ1960年， Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分，成为经典 研究。 φ1962年， Kalow发表了《药物遗传学》专著。 φ近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中 一系列特异性氧化酶被纯化 (CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19), 并 从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。 3.研究内容 (1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响 (2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径 4.研究方法 (1)人群调查研究 (2双生子研究 (3)家谱研究 (4)细胞学研究 (5)分子水平研究 代谢比值或药理效应 多基因遗传变异 代谢比值或药理效应 单基因遗传变异 分布频率曲线图 个体数目 单基因遗传变异 一个等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 有显、隐性之分 家族性强，同胞发生率高25~50% 不易受环境因素影响 不连续多峰曲线 二、 遗传变异的基因控制 有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异 都是由单基因遗传变异所引起。 多基因遗传变异 多个非等位基因发生变异 不遵循 无显、隐性之分 有家族性，同胞发生率1~10% 易受环境因素影响 正态分布 三、 遗传因素对药物代谢影响 1.异喹胍氧化代谢多态性 2.S-美芬妥英代谢多态性 3.乙酰化代谢多态性 4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5.过氧化氢酶多态性 1.异喹胍氧化代谢多态性 %异喹胍(胍喹啶)每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。 EM(extensive metabolizer): 含CYP2D6 多，MR12.6 PM (poor metabolizer): 含CYP2D6少，MR12.6 %PM 表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉 人1%,白种人5~10%。 由 CYP2D6 控制代谢的药物有： → β受体阻断剂(普禁洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔) 抗心律失常药(奎尼丁、普罗帕酮、美西律) 降压药(异喹胍、胍生) 止咳平喘药(可待因、 右美沙芬) →三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪) 抗精神病药(奋乃静、氟哌啶醇) 器 CYP2D6 多态性与疾病发生有一定关系 PM 易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征 EM 易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌 2.S-美芬妥因代谢多态性 * S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4-羟化 美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。 PM 表型分布有种族差异：白种人3%,印度人20.8%, 中国人14.3%,日本人22.5%,韩国人12.6%。 * 经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美 拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、 S-华法林、布洛芬等。 3.乙酰化代谢多态性 * 异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2 (NAT, 乙酰化代谢成 乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙酰化能力呈二态性 分布。 快乙酰化： NAT, 多， tv₂45~110min,RR 或Rr,3% 经肾原形排泄 慢乙酰化： NAT, 少， tu2.0~4.5h,rr,30% 经肾原形排泄 267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药浓 度呈二态分布 *经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普 卡因胺、柳氮磺吡啶等。 *慢乙酰化的发