抗苗勒管激素在女性生殖中的作用.docx

抗苗勒管激素在女性生殖中的作用 在最初发现异基因酪氨酸（pmh）的生理功能中，第一个发现异基因酪氨酸（amh）的生理功能是抑制雄性苗族导管的形成，参与睾丸的分化和发育，在精子形成过程中对早期生殖细胞的转化起到了一定的作用。近年来研究发现, AMH与卵泡发育、卵巢储备、辅助生殖技术 (ART) 以及生殖内分泌疾病如多囊卵巢综合征 (PCOS) 、卵巢早衰 (POF) 等都有很强的相关性。在女性生殖领域中, AMH受到了相当的关注, 对其研究也日渐深入。 AMH是由两个相同的70 kb亚基组成的二聚糖蛋白, 相对分子质量为140 000, 与抑制素 (Inhibins) 、活化素 (Activins) 、骨形态生成蛋白 (BMPs) 及生长分化因子 (GDFs) 等构成转化生长因子β (TGF-β) 超家族。人类AMH基因位于第19号染色体短臂 (19p13.3) , 长2.4~2.8 kb, 有5个外显子, 编码560个氨基酸的蛋白前体, 其羧基端为活性作用端, 经水解释放的12 kb羧基末端二聚体, 才具有促进苗勒管退化及抑制某些肿瘤生长与分化的生物学活性。AMH通过和受体结合发挥作用。AMH受体分为I型和II型 (AMHR I和AMHR II) 两种。这两个受体均为丝氨酸/苏氨酸受体, AMHR II起连接AMHR I和AMH的作用, 而AMHR I则负责传递AMH的信息。首先AMH与AMHR II连接成一个复合体磷酸化激活AMHR I, 然后AMHR I磷酸化下游的Smad蛋白, 磷酸化的受体特异性Smads与共同的Smad4结合成复合物进入细胞核, 调节基因表达。 男女性腺细胞均可分泌AMH。在雄性, 从胎儿至发情期的睾丸足细胞中均可见AMH的表达:在胎儿性分化时期由睾丸未成熟支持细胞分泌, 诱导苗勒管退化;出生后, 持续高水平表达;青春期, 雄激素与其受体结合后与AMH启动子甾类生成因子-1 (SF-1) 相互作用, 同时, 来源于睾丸减数分裂生精细胞的肿瘤坏死因子α (TNF-α) 活化支持细胞中的核因子κB (NF-κB) , 活化的NF-κB进入细胞核内与SF-1相互作用, 抑制SF-1的反式激活作用, 最终导致AMH基因表达水平下降。而在雌性个体体内, AMH主要由妊娠36周至绝经期的卵巢颗粒细胞分泌:早期卵巢中仅有微量的AMH m RNA, 因此胚胎的苗勒管分化成输卵管、子宫和阴道;36周胎儿卵巢颗粒细胞开始分泌AMH, 发挥抑制始基卵泡的募集和生长作用, 而此时苗勒管已经对AMH失去敏感性;青春期后AMH血清浓度达到高峰, 并持续整个生育年龄, 然而在整个生育年龄, 其浓度较低, 并随着年龄的增长逐渐下降;绝经后的卵巢颗粒细胞不再分泌AMH。在女性, AMH的变化不同于性腺激素, La Marca等研究发现, 在正常排卵妇女中, 整个月经周期中AMH保持恒定的水平, 不随着性腺激素的波动而变化。 amh在离子束诱导完善-、-的表达对金鱼的诱导生长 研究表明, 啮齿类雌性动物AMH开始表达于初级卵泡的柱状颗粒细胞 (原始卵泡扁平颗粒细胞无AMH表达) , 而卵巢的卵泡膜细胞、卵母细胞及间质细胞均未见AMH表达。AMH于窦前卵泡及小窦状卵泡的颗粒细胞表达很高, 其中卵泡腔和卵母细胞周围的颗粒细胞表达水平最高。随着卵泡进一步发育而逐渐降低, 甚至消失。在卵泡刺激素 (FSH) 依赖性的卵泡发育后期未见AMH的表达, 且当卵泡闭锁或处于黄体期, AMH的表达也消失。人类卵巢AMH的表达与啮齿类动物相似, 最初表达于初级卵泡的颗粒细胞层, 在窦前卵泡和小窦状卵泡中表达最强 (≤4 mm) , 随着卵泡的逐渐增大, AMH表达逐渐减少, 仅在卵丘的颗粒细胞残留有微弱着色。这种表达方式显示, AMH在原始卵泡募集与优势卵泡选择方面起重要的作用。 在卵泡发育过程中, AMH抑制原始卵泡发育为生长卵泡并降低生长卵泡对FSH的敏感性。Durlinger等对AMH基因缺失小鼠的研究发现, AMH基因缺失的雌性小鼠在出生前始基卵泡形成无明显差异, 但是出生25 d后大量始基卵泡开始生长发育, 明显多于AMH基因正常小鼠, 至4月龄时卵巢内生长卵泡数目是野生型小鼠的3倍, 但原始卵泡数目却较后者明显减少, 至出生后13个月, 实验组卵巢内已见不到原始卵泡, 这种下降可能是缺乏AMH的抑制作用, 以致原始卵泡募集增加, 出现大量发育到晚期阶段的窦卵泡, 从而导致其原始卵泡库存过早衰竭。Durlinger等通过添加或不添加AMH体外培养新生小鼠卵巢的研究证实, 经过体外培养2 d或4 d后发现, 添加AMH试验组的生长卵泡数量较对照组减少40%~50%。AMH在人类卵巢也具有相似的功能。Carlsson等通过体外培养人类卵巢皮质组织表