安全性评价和危险性评价.pptVIP

危害鉴定最重要是确定待评化学物的毒作用性质：靶器官毒物、致癌物、致畸物、致突变物。 一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的(非零阈值)， 而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论，通常认为是无阈值(零阈值)。对致癌物应确定作用模式，为进行危险性评估提供依据。 IARC将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症的关系分为下列四组 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。 组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为： 　组2A，对人类很可能(probably)是致癌物； 　组2B，对人类是可能(possible)致癌物。 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。 组4，人类可能非致癌物。 US EPA 2005。３Guidelines for Carcinogen Risk Assessment “Carcinogenic to Humans” “Likely to Be Carcinogenic to Humans” “Suggestive Evidence of Carcinogenic Potential” “Inadequate Information to Assess Carcinogenic Potential” “Not Likely to Be Carcinogenic to Humans” 剂量-反应关系评定（dose-response relationship assessment） 危害表征（Hazard Characterization） 1.剂量-反应的外推 2.剂量的度量 mg/kg →mg/kg3/4 3.有阈和无阈 毒性作用分类 有阈: 系统毒性、致畸→安全限值 无阈: 致癌、致突变→实际安全剂量(VSD） 4.阈值法 参考剂量（reference dose，RfD）和参考浓度（reference concentration，RfC） 。RfD和RfC 为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可低至忽略不计的程度。 推导RfD时，理想的数据库应包括两个不同物种的哺乳动物慢性毒性研究，一个哺乳动物多代生殖毒性的研究，两个不同物种的哺乳动物发育毒性的研究。数据库的完整性不同，所得到的RfD值的可信性也不同。 RfD=NOAEL或LOAEL/（UFs×MF）。 RfD、NOAEL或LOAEL的单位均为mg/kg·d，UFs为不确定系数，MF为修正系数。 不确定系数（安全系数）是以100倍为基础。 推导慢性RfD时不确定性系数和修正系数的描述 标准的UFs 一般指导 B（人群个体敏感性变异） 在由人体的实验或职业性暴露外推时，估计人群中个体敏感性的差异 A（动物资料外推到人） 当无人类长期暴露的资料或人类的资料不合适时，由慢性动物试验结果外推到人时，估计动物外推到人的不确定性　 S（亚慢性研究外推到慢性） 估计由人或动物亚慢性暴露NOAEL结果推导慢性暴露的不确定性 L（由LOAEL代替NOAEL） 由LOAEL代替NOAEL推导RfD时，说明由LOAEL推导NOAEL的不确定性　 D（数据库不完整） 当数据库不完整，而需要通过部分判断来弥补时，说明用单个研究来解释全部有害结局的不确定性 MF（修正系数） 由专家判断而确定的附加的UF，它在0和10之间，但不为0。其大小取决于对UF没有考虑到的存在于研究和数据库中的其他不确定性的专业判断。 UF的选择 一般把每种UF的缺省值定为10，如果现有数据减少或排除了对某一特殊部分的不确定性，危险度评价者可以选择低于10，甚至为1的不确定性系数。 总的UF，若4种不确定性同时存在时，标准的做法是UF选用3000，而不是10000。如果一个不能确定NOAEL的亚慢性动物研究是唯一能够得到的资料，此时，五种不确定性均存在，总UF应选择10000。 如果数据库少于一个单独的哺乳动物亚慢性毒性试验，又不能确定NOAEL，则数据库不充分，不能进行定量的危险度评价。 对特殊人群，如儿童，可采用一个物种内的转换系数和特殊考虑他们的暴露水平来进行保护。 评价方法进展 基准剂量（benchmark dose，BMD） 分类回归法（categorial regression） CSAF模拟（CSAF modelling ） 概率危险度分析（probabilistic RA） PBPK模型 MOS/MOE ? ┌───────Uncertainty Factor───────┐ 低?高─