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肝组织活检多参数预测模型及影像学指标的研究进展 肝纤维是肝疾病的共同病理变化，以外基质（em）为特征。ECM在肝脏沉积的过程中可进展为肝硬化并导致肝功能衰竭和门静脉高压等。最近的研究表明, 如能积极消除致病原因, 可延缓或逆转肝硬化的发展。因此, 准确诊断和评估肝纤维化程度对肝纤维化的防治及预后具有非常重要的意义。 目前肝穿刺活检 (liver biopsy, LB) 仍然是诊断肝纤维化的金标准, 但作为一种侵入性检查, 其并发症的发生率为1~5%, 死亡率为1/10000~1/1000。此外LB还存在取样误差及观察者间的差异, 限制了其临床应用。因此迫切需要寻找简单且易推广的非创伤性诊断方法诊断和评估肝纤维化。目前, 肝纤维化的非创伤性诊断方法主要包括影像学检查及综合多项临床和生化检测指标建立起来的预测模型。 一、 肝纤维化的临床应用与病理相关性研究 目前多项血清学指标如透明质酸 (HA) 、Ⅳ型胶原 (CIV) 、Ⅲ型胶原N端肽 (PⅢNP) 、层粘蛋白 (LN) 、转化生长因子β (TGF-β) 、基质金属蛋白酶 (MMPs) 及其抑制物 (TIMPs) 等对评估各种慢性肝病有无临床显著性肝纤维化具有重要的参考价值。其中HA反映肝纤维化最为敏感, 研究证实慢性丙型肝炎患者HA水平与肝纤维化程度相关。在酒精性肝病中HA水平与肝纤维化和肝内炎症程度高度相关。但肝纤维化血清学指标仍然缺乏特异性与敏感性, 对纤维化具体分期无直接指导意义, 故联合多项指标评估肝纤维化已成为研究的热点。目前研究较多的有诊断价值的预测模型主要有: (一) 肝纤维化的细胞关系 多项研究显示APRI主要用于慢性丙型肝炎患者。一项对慢性丙型肝炎的大型研究发现, 当APRI临界值为0.5时, 其明确有无明显纤维化的敏感性和特异性分别为81%和50%;而临界值为1时, 明确有无肝硬化的敏感性和特异性分别为76%和71%。由此可见APRI对明确慢性丙型肝炎患者有无明显肝纤维化具有重要的意义。最近, Scott等在APRI基础上结合ALT组成了一个新的指数, 即ALT/AST/血小板指数 (ALT/AST/platelet count, TPRI) , 并对69例慢性乙型肝炎患者分别使用TPRI与APRI评估, TPRI与肝纤维化的相关系数为0.41 (P0.01) , APRI为0.38 (P0.01) ;其ROC曲线下面积 (AUROC) 为0.7, 也大于APRI的0.6;且当TPRI1.5时, 排除进展性肝纤维化的敏感性为90%, 当TPRI4.8时, 诊断严重肝纤维化的特异性为90%。因此, 认为TPRI诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的准确性略高于APRI。 (二) 血清学指标检测 其参数包括载脂蛋白Al (Apo A1) 、α2-巨球蛋白 (A2M) 、肝珠蛋白 (HPT) 、总胆红素 (TBIL) 、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) 五种血清学指标, 该组合用来决定轻度纤维化 (METAVIR F0~1) , 显著纤维化 (METAVIR F2~4) 或未确定阶段肝纤维化。检测显著纤维化的敏感性和特异性可达75%和85%。Thabut等证实了Fibrotest还可以帮助判断肝活检无肝硬化的患者有无严重门脉高压, 并减少内镜检查。FT加上ALT称为FT-AT, 大多研究显示FT-AT系统对于慢性丙型肝炎患者具有较高的准确性, 其阳性及阴性预测值均接近90%, 且无肝活组织检查的一系列并发症。 (三) 血清临床疗效见表1,2 包括了肝纤维化级联反应中的三种成分HA、TIMP-1和A2M通过逻辑回归模型来分析肝纤维化的严重程度, 评分范围为0.1~1.0, 其与肝纤维化进展程度相符合。Christensen等通过对l36例慢性丙型肝炎患者的142份血清标本评估FIBROSpect发现, 当cut-off值为0.42时, 诊断显著肝纤维化的敏感性为93%, 排除无或轻度肝纤维化的特异性为66%, 且与肝活组织检查 (标本长度2cm) 具有高度的相关性 (P=0.01) 。然而, 当评分取值在0.42~0.80时, FIBROSpect的敏感性和特异性均会下降, 需行肝活组织检查进一步补充。 (四) 患者的临床明显纤维化 Cales等对383例病毒性肝炎患者进行研究, 建立了包括血小板计数、凝血酶原指数 (PI) 、AST、A2M、HA、尿素和年龄7个参数的数学判别模型, 建模组和验证组的AUC分别为0.88和0.89, 对临床明显纤维化的诊断准确性为82.1%, 阳性预测值为86.3%, 阴性预测值为77.6%。 (五) 慢性丙型肝炎患者的auroc 2005年Zeng等通过对372例慢性乙型肝炎 (CHB) 患者的研究提出了由年龄、A2MG、GGT和HA组成的显著