中晚期肝细胞肝癌靶向治疗的研究进展.docxVIP

中晚期肝细胞肝癌靶向治疗的研究进展 肿瘤信号转导是一个复杂的、多因素、多路径、多互动的蛋白质网络系统。因此，单一目标点不足以有效抑制肿瘤的进展。索拉非尼治疗晚期肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的显著疗效在内科治疗领域具有极其重要的意义。 1 bclc分期系统 迄今为止,约有以下肝癌分期系统:Okuda分期Tel:86-551-2922826 E-mail:dabora20051@ 【通讯作者简介】 陈振东,男,安徽巢湖人,主任医师,硕士生导师,主要从事肿瘤化疗及肿瘤综合治疗的研究工作。 Tel:86-551-2922826 E-mail:chenzhendong@ 系统、TNM分期及世界抗癌联合组织(UICC)修订版、巴塞罗那肝癌临床分组方案(BCLC系统)、意大利肝癌协作组评分(CLIP评分)、JIS分期系统及香港中文大学预后指数(CUPI)等。原发性肝癌的分期系统常含肿瘤分期、肝功能损伤程度、一般状况和对治疗的指导意义。近年出现的BCLC分期系统是巴塞罗那组织以多个群组研究及随机临床试验的结果为基础,将肿瘤特征(结节大小及数目、有无血管浸润和肝外转移)、肝功能(Child-Pugh评分、血清胆红素及白蛋白水平)、一般状况(美国东部肿瘤协作组评分,即ECOG评分等)作为分类依据并通过分期以指导治疗;其中Child-Pugh分级在A~B级:1)物理状态(performance status,PS) 0分、肝脏多结节病灶者定义为中期(B期);2)PS 1~2分、肝门部肿瘤浸润伴局部淋巴结转移及远处转移者为进展期(C期); Child-Pugh分级、PS2为C级者定义为终末期(D期)。目前BCLC系统已在欧美至全球范围内广泛使用。与其他系统相比,该系统评价内容综合全面,并依据不同分期的预后选择最佳治疗手段。 2 hcc对晚期的影响 2.1 egfr表达情况 针对以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号转导途径为靶点的药物分为单克隆抗体(如西妥昔单抗)和小分子物如(吉非替尼、厄洛替尼),前者主要作用在EGFR的胞外区,通过竞争性抑制配体与EGFR的结合,使受体失去活性;后者则能进入细胞内,直接作用于EGFR的胞内区,干扰三磷酸腺苷结合,抑制酪氨酸激酶的活性。 厄洛替尼为EGFR/EGFR-1相关的酪氨酸激酶抑制剂,主要适用于肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。Thomas等报道了一项厄洛替尼治疗无法手术的晚期肝癌的Ⅱ期临床研究,HCC患者口服厄洛替尼28 d并以无进展生存期为主要观察指标。总计有40例患者接受治疗,其中17例获得稳定(SD)长达16周,中位生存期为10.7个月,超过平均生存时间6个月。然而EGFR表达程度的高低与治疗效果无明显相关性。Thomas等报道另一项贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究,总计有40例晚期HCC患者入组(Child-Pugh分级A或B级、ECOG为0~2分)并接受每2周的贝伐单抗(10 mg/kg)和厄洛替尼(150 mg/d);根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST标准)每8周进行肿瘤评估。结果示中位无进展生存期(progression free survival, PFS)长达16周者占62.5%,10例部分缓解(PR,25%),PFS/总生存期(overall survival, OS)为9.0/15.65个月。结果令人鼓舞,并有望在Ⅲ期临床试验中进一步探讨其疗效同时评估出血及血栓栓塞事件等不良反应。 西妥昔单抗系人鼠嵌合式单克隆抗体,主要适应证为头颈部鳞状细胞癌及结直肠癌。Zhu等和Gruenwald等曾分别对单药西妥昔单抗治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究进行报道,结果均示疗效欠佳,PFS及中位肿瘤进展时间(time to tumor progression, TTP) 均2个月。然而Amani等所进行的西妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)治疗进展期肝癌的Ⅱ期临床试验中,总计有45例晚期HCC初治患者入组,并予以西妥昔单抗(初始剂量为400 mg/m2,其后每周250 mg/m2),第1天吉西他滨1 000 mg/m2及第2天奥沙利铂100 mg/m2,1次/2周直至疾病进展。最终结果显示,有效率(RR)为20%,PFS及OS分别为4.7和9.5个月,1年生存率及获得SD者均占40%,主要毒副反应表现为血小板减少、中性粒细胞减少、神经及皮肤毒副反应;与单药治疗相比,西妥昔单抗联合化疗治疗晚期HCC患者疗效更加确切,且药物不良反应可耐受,这为靶向治疗提供新的方向。 2.2 临床药效学 索拉非尼是一种通过Raf/MAPK/ERK信号转导为靶点来阻止肿瘤增殖的口服多激酶抑制剂;同时以酪氨酸激酶