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两性霉素b脂质体的临床应用及不良反应 近年来，随着抗癫痫药物和糖皮质激素的广泛应用，以及需要化疗的肿瘤患者，以及长期使用免疫抑制药物的患者，深度腐败已成为医院感染的常见原因。在现有的抗真菌药物中, 两性霉素 B (AmB) 是作用最强、抗菌谱最广的抗真菌药物之一。但因其不良反应严重, 限制了其在临床中的应用。近年来国外研制开发了两性霉素 B 脂质体 (L-AmB) , 这种抗真菌药物采用脂质体包被 AmB, 既保留了 AmB 的抗真菌活性, 又显著减弱了其毒性, 受到临床医师的欢迎。但是, 进口 L-AmB 价格昂贵, 难以在国内推广。国内药企也根据自身条件, 研制开发了国产的 L-AmB, 目前在临床被广泛应用。现对其临床应用及不良反应综述如下。 1 脂质体与肉质体的相互作用 AmB 属多烯类药物, 可与真菌细胞膜上的麦角固醇结合, 在膜上形成微孔, 改变膜的通透性, 从而引起细胞内小分子和离子, 如钾、钠等外渗;随着其浓度的增高, 大分子也可通过细胞膜外渗, 导致细胞内成分不可逆地丢失而致真菌死亡。但 AmB 与真菌麦角固醇结合的特异性不高, 亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺细胞、红细胞等细胞膜上的胆固醇结合, 引起同样的损伤, 故其毒性较大。 AmB 与脂质体结合以后, 由于脂质体具有趋向真菌感染灶的特性, 以及其本身对真菌细胞膜有亲和力, 因此增强了 L-AmB 对真菌细胞膜的亲和力而降低了对哺乳动物细胞膜的亲和力, 从而提高了抗真菌活性。脂质体还有定向靶向性释药的特性, 而吞噬细胞是脂质体的主要靶细胞, 因此药物在富含吞噬细胞的肝、脾等组织中浓度较高, 而在肾脏中浓度较低, 从而降低药物的肾毒性。最近有研究表明, 吞噬细胞有杀灭真菌的活性, 并有时间依从性, L-AmB 能与吞噬细胞发生相互作用, 增强杀灭真菌的效能, 但机制不清。同时 L-AmB 可抑制中性粒细胞、巨噬细胞产生炎症介质和细胞因子, 从而减轻了由炎症介质和细胞因子增高所导致的发热、寒战和头痛等不良反应。 2 临床应用 2.1 治疗前后治疗组次 ) 据文献报道, 对于皮肤、黏膜利什曼病, L-AmB 的治疗效果优于葡萄糖酸锑钠, 先以3 mg/ (kg·d) , 给予7天, 再以3 mg/kg, 1周2次, 连续3周, 总剂量40 mg/kg。在3周治疗期间, 患处溃疡开始愈合, 自开始治疗后6周上皮形成。随诊约1年, 患者感觉良好。 2.2 慢静脉滴注联合口服鼻腺素组 孙广洪等报道, 采用 L-AmB 联合胸腺素治疗开颅术后感染深部曲霉菌病患者, 先从5 mg 给药, 以后每天增加5 mg, 当增至每次25 mg 时即可暂停增加剂量, L-AmB 25 mg/d 加入5%葡萄糖500 ml 缓慢静脉滴注联合口服胸腺素20 mg, 2次/d, 疗程6周。症状消失, 切口愈合, 脓肿消退, 肺部阴影消失, T 细胞亚群正常。停药3个月后复查, 胸部 X 线片无异常, 头部无异常。 2.3 出生体重、治疗时间、监控血培养 据文献报道, 确诊为系统念珠菌感染患儿21例, 采用 ABLC 和 L-AmB 对照治疗, 患儿年龄平均30.9周, 出生体重平均1536 g, 开始剂量均为1 mg/ (kg·d) , 逐渐每天增加1 mg/kg, 直到5 mg/ (kg·d) 。治疗时间 (19.2±4.1) 天, 每1~2天监控血培养直到真菌培养阴性。结果显示两者的真菌清除时间、病死率和不良反应无显著差异, 提示 L-AmB 对儿童和新生儿念珠菌感染均有良好的疗效、安全性和耐受性。 2.4 增强剂用量试验 惠慧等报道, 应用 L-AmB 冻干制剂治疗侵袭性真菌感染患者9例, 静脉滴注剂量从0.25 mg/ (kg·d) 增至0.5 mg/ (kg·d) , 最大剂量不超过3000 mg。结果显示有效7 例, 其中治愈5 例, 明显改善2 例;无效2例, 其中1 例经 L-AmB 及其他治疗后影像学好转, 但化疗后又复发, 另1例因多脏器功能衰竭死亡, 提示 L-AmB 治疗侵袭性真菌感染疗效肯定。 2.5 伊曲康唑csf ) 有学者应用 L-AmB 治疗隐球菌性脑膜炎早期患者4例, 儿童以0.1 mg/ (kg·d) 为首次剂量静脉滴注, 逐渐增至3 mg/ (kg·d) ;成年人首次剂量为0.1~0.3 mg/ (kg·d) , 最大剂量2~3 mg/ (kg·d) 。同时以0.1~1.0 mg L-AmB+1~2 mg 地塞米松+4~5 ml 自体脑脊液 (CSF ) 每周鞘内注射1~2次;给予降颅压、补钾等对症处理。当 CSF 真菌培养转阴和墨汁涂片直接镜检仍为阳性时, 则改口服伊曲康唑, 直至 CSF 真菌培养转阴和墨汁涂片直接镜检连续3次阴性。结果4