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光学活性胺缩+或一-棉酚的快速分离 最初，报告称，由于s-a-甲基苯乙酰胺收缩光学活性棉酚的稳定性较低，为了提高收缩剂的稳定性，在分离过程中先生制人，然后经过分离和脱水，首次成功获得（+）和（-）-棉酚。但是在酯化过程中产生结构异构化,故得到7个六乙酸酯异构体,分离较烦琐,使该方法不适于扩大量制备(+)和(-)-棉酚。为此我们进一步研究了光学活性胺缩(±)-棉酚的分离方法。 首先对光学活性胺缩棉酚在薄层色谱和在溶液中所发生的变化进行考察。前文报道(±)-棉酚与S-α-甲基苯乙胺缩合所产生的黄色结晶,薄层色谱显示两个黄色斑点,Rf值为0.62和0.54。在旋转薄层分离时,分得两个色带的洗出液在放置中分别相互转变,双相薄层色谱见到4个斑点,从其Rf值可认为是原来两点间产生互变。今发现若缩短双相色谱过程中两次层析间的间隔时间,可以消除此互变现象,只显示两个斑点,这一结果说明不经过乙酸酯,直接色谱分离缩合物的非对映体是可能的,因此采用了中压柱色谱,并低温快速蒸除洗脱溶剂,以避免缩合物在分离柱上或在溶液中放置及浓缩过程中产生转变。 用前报的方法以S或R-α-甲基苯乙胺和S或R-α-甲基苄胺分别与(±)-棉酚在异丙醇等溶剂中反应,得相应的四对胺缩(+)-棉酚和胺缩(-)-棉酚非对映异构体Ⅰ～Ⅳ(图1)。每对非对映体以硅胶H为吸附剂,在2.5～3 kg/cm2压力下,柱色谱快速分离,洗出液尽快低温蒸除溶剂,顺利地得到了相应胺缩光学活性棉酚(Ⅰa和Ⅰb;ⅡaⅡb;Ⅲa和Ⅲb;Ⅳa和Ⅳb)。其Rf值,比旋度等见表1。α-甲基苄胺缩棉酚的两对非对映体的Rf值(0.55;0.51)较α-甲基苯乙胺缩棉酚的Rf值(0.62;0.54)的差异小,故分离不如后者方便。 化合物Ⅰa,Ⅱb，Ⅲa,Ⅳb水解得(+)-棉酚。Ⅰb,Ⅱa,Ⅲb,Ⅳa水解得(-)-棉酚。当用S构型的胺时,无论是α-甲基苯乙胺或α-甲基卞胺缩(+)-棉酚的Rf值均大于其相应胺缩(-)-棉酚的Rf值ⅠaⅠb,ⅢaⅢb),故先从色谱柱上洗脱出,所分得的缩合物的纯度和产率均较(-)-棉酚的缩合物高。水解所得的(+)-棉酚的光学纯度也高。(c0.12,CHCl3),ee～96.8%(HPLC)。当用R构型的胺时(Rf:ⅡaⅡb,ⅣaⅣb),则先洗脱出的胺缩(-)-棉酚的纯度和产率较胺缩(+)-棉酚高,由此所得的(-)-棉酚,(c0.1 7,CHCl3),eeβ98.8%。 以上4对非对映体的质谱除I偶尔表现了分子离子峰753 (M++1)外,其他3对缩合物最高质量数的碎片为(M-RNH)+,并均显示了483质量数的碎片(M-RNH-RNH2)+,所有化合物的核磁共振谱,均在δ9.5左右有文献(4)中报道的C11.11位的质子信号(表1),亦即其结构如图1所示为α-酮基烯胺。在S或R-α-甲基苯乙胺缩(+)-棉酚和缩(-)-棉酚非对映异构体的混合物图谱中,于δ9.41和9.50显示相当于(+)-棉酚和(-)-棉酚缩合物的两个峰。R胺缩(-)-棉酚及其对映体S胺缩(+)-棉酚的信号位于低场δ9.50;R胺缩(+)-棉酚和S胺缩(-)-棉酚的信号位于高场δ9.41,C3-CH3和(C3-(CH3在α(-甲基苯乙胺缩(+)或(-)-棉酚均位于δ2.1 2,而α(-甲基苄胺缩合物中R胺缩(+)-棉酚在62.05有甲基单峰;R胺缩(-)-棉酚相应的峰位于δ2.10。这一区别可用以测定光学棉酚的光学纯度,在光学活性棉酚的CDC13溶液中加R-α-甲基苄胺,根据62.05和δ2.10信号的强度可以计算两个棉酚对映体的含量。 前曾介绍光学活性胺缩(+)-棉酚和胺缩(-)-棉酚在双相薄层色谱上,表现了互相转变现象。为了证实此互变反应,将分离得到的S-α-甲基苯乙胺缩(+)-棉酚Ⅰa[[α]D+931。(c0.56,CHCl3)]的乙醚溶液室温放置,以薄层色谱检查,在薄层中除有原来应有的色点外,还出现了Rf值相当于S-α-甲基苯乙胺缩(-)-棉酚的色点,且随放置时间而增加,最终达到平衡,(c0.70,CHCl3),与S-α-甲基苯乙胺缩(±)-棉酚的比旋度相近。将此平衡液水解得消旋棉酚。其他的非对映体的溶液,经放置后比旋度亦转变达到平衡。由此证明在薄层或在溶液中产生下列反应: 亦即是在此缩胺分子中双萘母核部分发生了消旋反应。光学活性棉酚在一般情况下是光学稳定的,其胺缩合物却易于消旋,此特殊性可能与缩胺的α酮基烯胺的结构有关。该反应为光照和自由基促进剂(偶氮二异丁腈)所加速,由此推测是自由基反应。但ESP未曾测出自由基。胺缩棉酚光学不稳定性,可能是前人试图用重结晶和柱色谱分离胺缩棉非对映体未能成功的原因。此互变性质可用于棉酚对映体间的转化,从消旋棉酚得到较实际含量(50%)更多的某一需要的对映体。 质谱、质谱仪和仪