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第十章 抗生素 Antibiotics 青霉素的发现： 培养葡萄球菌 由于培养皿的盖子没有盖好，从窗 口飘落进来一颗青霉孢子落到了培 养细菌用的琼脂上。 被污染的葡萄球菌发生溶菌现象 1945年诺贝尔医学奖 1929年 抗生素定义 · 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。 -抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； -某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； -免疫抑制、刺激植物生长作用。 · 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。 结 构 1 β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics) 2 四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics) 3 氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics) 4 大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics) 5 氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics) 抗生素的作用机制 · 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 —包括青霉素类和头孢 菌 素 类 ( β- 内酰胺类) · 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 —包括多黏菌素和短杆菌素 · 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 —包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 · 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 —包括利福平等 来 源 ·生物合成(发酵):使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 · 化学全合成 · 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素： -增加稳定性 -降低毒副作用 -扩大抗菌谱 -减少耐药性 -改善生物利用度 -提高治疗效力 第 一 节 β - 内 酰 胺 抗 生 素 β-Lactam Antibiotics 概 述 · 主要指青霉素类和头孢菌素类。 · 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G 开始应用于临床。 · 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进 行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的 半合成青霉素类药物。 · 1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌 素用于临床。 · 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素， 先后出现第二代、第三代和第四代。 · 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点，在临床上得到了大量的应用。 · 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。 一、基本结构特点和作用机制 · 定义：分子中含有由四个原子组成的β- 内酰胺环 的抗生素。 · β-内酰胺环的作用： -四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生 开环导致失活； - β- 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。 ·青霉素类—青霉烷 ·头孢菌素类一头孢烯 · 碳青霉烯类 · 青霉烯类 ·氧青霉素类-氧青霉烷 ·单环β-内酰胺 3 1. β-内酰胺类抗生素的分类 Monobactam 单环β-内酰胺 Carbapenem 碳青霉烯 Oxypenam 氧青霉烷 Cefm 头孢菌素 Penam 青霉素 Penem 青霉烯 5 · β - 内酰胺环：除单环β - 内酰胺抗生素外， β-内酰 胺环与另一个五元环或六元环相稠。 · 羧 基：与β - 内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 · 酰胺基侧链： β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺 基侧链。 RCOHN H H S N CH₂Ac Cephalosporins 头孢菌素类 2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点 O COOH Penicillins 青霉素类 Carbapenems 碳青霉烯类 H H S、 RCOHN · 手性： -青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S,5R,6R 。 -头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R,7R 。 - β- 内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而 且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光 异构体间的活性有很大的差异。 H H RCOHN S O CH₂Ac COOH Penicillins 青霉素类 Cephalosporins 头孢菌素类 ·立体化学： - β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不 共平面，青霉素沿N1-C5 轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6 轴折叠。 青霉素钾的单晶