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唑来膦酸的临床研究进展

偶氮磺胺酸是咪唑异环类的第三代双黄酮类药物，由瑞士诺瑞基开发，于2000年在加拿大首次上市。它主要用于治疗恶意高钙血症，并避免骨质疏松症和其他骨骼疾病。唑来膦酸是目前最高效的双膦酸类药物,它在治疗与癌症有关的高钙血症方面优于帕咪膦酸。由于它的效能强大,因此,抑制骨吸收只需小剂量,且可间隔较长的给药时间。唑来膦酸通过短时(15min)静脉输注给药,有良好的耐受性。

1药房与动态研究

1.1输注期间不同时间的法律对苯来膦酸的影响

唑来膦酸的平均血浆浓度与剂量(剂量范围未确定)是成比例的。当剂量为4mg,输注时间为15min时,其平均血浆浓度为264μg·L-1。输注结束后,伴随着多相衰减,血浆浓度迅速降低,在24h时,血浆中唑来膦酸的浓度是刚输注后的1%。但29d后仍能检测到唑来膦酸。三相清除的半衰期分别为0.23h(t1/2α),1.75h(t1/2β)和167h(t1/2γ)。2～16mg唑来膦酸静脉给药后,24h的药-时曲线下面积(AUC)与给药剂量呈比例。其蛋白结合率约为22%,但对血中其他细胞组分的亲和力较低[2.3]。

1.2kinb/koutb

在体内,唑来膦酸无生物转化。2～16mg剂量唑来膦酸静脉给药后,在24h内,尿中回收率约为39%,2d后仍有微量,说明和骨结合的药物可由骨缓慢释放入血循环,故其KinB/KoutB值较高,表明该药经骨吸收快而释放慢。在给药后的最初24h,唑来膦酸的肾清除率是3.7L·h-1[2.3]。研究表明,对于高加索人、黑人、东方人,总体血浆清除率(CL)分别为5.6,4.4,5.4L·h-1,分布容积(Vc)分别为10.0,10.8和6.1L。该药的CL与肌酸酐清除率(CLCR)呈正比例,但与体重、人体质量指数、性别、年龄和人种无关。此药的肾清除率是CLCR的(82±35)%。

2血清肌酸酐水平的变化

静脉输注唑来膦酸后,最常见的不良反应为类似流感的症状(如发热、关节痛、肌痛和骨痛)、疲乏、胃肠道反应、贫血、体虚、呼吸困难和水肿。

在2组临床试验中,不良反应主要为发热、贫血、恶心、便秘和呼吸困难。给予单剂量4或8mg唑来膦酸,或者90mg帕咪膦酸,其不良反应无明显差别。从3个治疗组中选取一些患者观察其血清肌酸酐水平发生的变化。其中2例使用8mg唑来膦酸和1例使用90mg帕咪膦酸治疗的患者血清肌酸酐值达到Ⅳ级。此外,2例使用4mg唑来膦酸、3例使用8mg唑来膦酸和3例使用90mg帕咪膦酸治疗的患者,血清肌酸酐值改变为Ⅲ级。其他严重的不良反应有意识错乱和幻觉(1例)、血小板减少症(1例)。

在Ⅰ期临床试验中,用单剂量2×10-3～4×10-2mg·kg-1的唑来膦酸时,不良反应是中度、暂时的发热。使用唑来膦酸后,33例患者中有10例体温升高。这些患者中有7例使用了最高剂量(4×10-2mg·kg-1)。

在33例使用唑来膦酸的患者中,有7例出现了暂时性低磷血症。其中有6例使用了4×10-2mg·kg-1的唑来膦酸,有1例使用了较低剂量。另有3例使用4×10-2mg·kg-1唑来膦酸的患者出现了低钙血症,1例发生了低镁血症,1例出现了肝机能障碍。

3临床应用

3.1试验结果及效果

恶性高钙血症是在癌症患者中最常见的危及生命的代谢性疾病,唑来膦酸对恶性高钙血症疗效显著。通过2组随机、双盲对照临床试验,对唑来膦酸用于治疗中、重度恶性高钙血症的效果与帕咪膦酸作了比较。共有275例恶性高钙血症患者参加试验,其中有144例伴有骨转移。唑来膦酸(4,8mg)通过5min静脉输注给药,对照组为2h静脉输注帕咪膦酸(90mg)。当患者达到正常血清钙水平≤2.7mmol·L-1,即达到完全反应(CR)时,可停止治疗。此外,CR的持续时间和高钙血症的复发时间也作为终止临床试验的指标。

根据在第4和第10天时的CR(血钙水平达到正常)发生率可知,4和8mg两个剂量的唑来膦酸都比帕咪膦酸显著有效(P0.01)。在第4天时,较高剂量的唑来膦酸仍比帕咪膦酸显著有效(P0.01)。在第10天时,相对于帕咪膦酸而言,4和8mg两个剂量的唑来膦酸分别将CR发生率提高了27%和24%。4和8mg的唑来膦酸对于患者达到CR的比例无明显区别。

唑来膦酸治疗组高钙血症的平均复发时间为13d(4mg)或23d(8mg),均比帕咪膦酸对照组长(P0.01),且唑来膦酸治疗组有较长的CR平均持续时间[约为帕咪膦酸对照组的1.8倍