心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究.pptxVIP

心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究;心肌兴奋收缩耦联障碍;心肌兴奋收缩耦联障碍;Ghrelin是1999年由Kojima等从大鼠胃粘膜细胞分离、纯化得到一个由28个氨基酸组成内源性促GH释放肽，它也广泛存在于其它组织中.;Nature,1999,402:656-660EndocrineReviews,;25(3):426-457.;Ghrein其它生物学效应;;Ghrelin与心衰病理生理机制;ghrelin抗心衰总体机制;心衰发生发展机制变迁

-----能量代谢重塑;;一、衰竭心脏能量代谢特点;一、衰竭心脏能量代谢特点;1．产能下降;(4)心肌能量代谢调整分子发生改变

比如,过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）活性均降低。

心衰时，PPARα和PGC-1α活性均显著减弱，造成脂肪酸β-氧化率下降，游离脂肪酸增加，线粒体氧化磷酸化功效下降。

结果：首先降低ATP生成，另首先经过H+浓度增加来减弱心肌收缩性，造成心功效减弱。

;2．储能降低;3．用能障碍;二、ghrelin调控衰竭心脏能量代谢，改进心功作用;１．Ghrelin改进胃肠消化吸收功效，增加心脏能量底物起源

;2．ghrelin增加衰竭心脏能量产生与储存

;３．Ghrelin抗氧化应激，保护心肌线粒体，维持能量代谢“稳态”

;4．ghrelin切断线粒体起始凋亡系列反应

;;心衰时内源性ghrelin水平与心功效、心肌能量物质呈显著正相关，而与细胞凋亡指数呈显著负相关。

咱们发觉外源性ghrelin能阻止心肌细胞线粒体膜电位(△ψm)下降，抑制线粒体细胞色素C外逸，降低了心肌细胞凋亡指数。可见ghrelin这种心肌保护作用是经过抑制线粒体凋亡路径实现。

;;三、展望ghrelin临床应用前景;辅酶Q1O：促进线粒体氧化磷酸化功效，可增加ATP合成．

沛心达（perhexiline）:肉毒碱-棕榈酰转移酶（CPT）抑制剂,沛心达可使心衰患者主要预后参数如：最大运动耗氧量（VO2max）、生活质量及左室射血分数（LVEF）等显著改进.

;黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）抑制剂：别嘌呤醇可使心肌细胞内PCr／ATP转化速率恢复正常，提升心肌能量代谢效率，改进心肌舒缩功效。

ghrelin:作为能量代谢正平衡调整因子，其未来用于心衰治疗前景??然受人关注，同时ghrelin治疗心衰能量机制尚需作深入研究。

;Ghrelin抗心衰临床试验;Nagayaetal对12位心衰患者一次性注射ghrelin（0.1/μg/kg/min）后能显著降全身血管阻力，增强心功效，显著降低了平均动脉压（MAP，-9mmHg,p﹤0.05）且心率无显著改变，并增加了心指数（CI，+25%，p＜0.05）和心搏动指数（SVI，+30%，p﹤0.05）；并能降低左室射血分数及左室收缩末期容积.

除了改进血流动力学方面，ghrelin还能显著降低血浆去甲肾上腺素水平，对肾功效影响不显著.

而且ghrelin长久治疗后还能改进心脏结构，如ghrelin治疗增加了左室前壁厚度，抑制了左室进行性扩充。;Hiroyuki、Okumura等对8位健康志愿者动脉给ghrelin后对其前臂血流进行测定，表明其呈剂量依赖性增加前臂血流，同时也再次证实ghrelin含有直接舒血管作用。

正如年《柳业刀》杂志上发表评论那样：以上研究即使都是乐观，不过假如将ghrelin作为一个心衰治疗药品，其能否到达心衰治疗基础目标?如减轻症状，降低住院时间及延长患者寿命，这些还要深入研究。;Ghrelin与心衰病理生理机制;尽管在我国临床上还没有ghrelin被应用于心衰治疗报道，国际上临床研究也刚才起步，伴随其生物学效应研究深入，ghrelin抗心衰临床治疗作用将会逐步被明确，咱们推测ghrelin临床应用前景将是值得期待。