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克拉霉素缓释片处方研究

金轶俊1祝云明2

（1.浙江金华康恩贝生物制药股份有限公司，浙江金华321016

2.浙江耐司康？？？？？？？？？）

［摘要］克拉霉素（CLM）是一种大环内酯类抗生素，临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染等疾病的治疗，具有水溶性差、体内半衰期较短（约3.7?4.9小时，随着剂量的加大而得到延长）的特点，普通制剂日需服药3~4次，血药浓度波动幅度较大，并且给患者带来诸多不便。因此有必要开发具有较好稳定性的缓释制剂，尤其是日服一次的缓释制剂，有效减少服药次数和副反应，提高病人的顺应性，更好地保证病人按医嘱服药。

本文以HPMC为亲水凝胶骨架材料，研制了CLM缓释片剂，以体外释放度为指标进行了处方筛选。初筛出处方后，对产品稳定性进行考察。

［关键词］克拉霉素；缓释片；亲水凝胶；正交设计；

一、 实验仪器和材料

1仪器

shimadzu高效液相色谱仪质、TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）、ZRS-4型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）、752c型紫外分光光度计（上海第三分析仪器厂）

2药品和试剂

CLM（杭州中美华东制药有限公司，批号090105）CLM标准品（中国生物制品检定所。批号200809）羟丙甲纤维素（HPMC，K4M上海卡乐康包衣技术有限公司）羟丙甲纤维素（HPMC，K100、E50上海卡乐康包衣技术有限公司） 盐酸（A.R）、

硫酸、醋酸钠（A.R）、无水乙醇、磷酸、磷酸二氢钾（南京化学试剂厂）、色谱甲醇

（汉邦科技有限公司）羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、羧甲基纤维素钠、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸镁等均为药用辅料。

二、 处方筛选与工艺研究

选择适宜的剂型，设计合理的处方与工艺，是保证药物产品安全有效，质量稳定的前提条件之一。CLM在水中难溶，体内半衰期气/为3.7?4.9h，并随剂量增大而延长；在胃肠道各个部位都有吸收，但药物溶解度受pH值的影响较大。根据这些特性，可以将CLM设计成亲水凝胶骨架片。考虑到CLM治疗不同的症状所用的剂量不同，为了临床上分剂量的方便，将其设计成日服一次的缓释片，剂量为500mg/片。

采用正交设计试验来筛选和优化处方，以缓释片释放度为优化指标，筛选出合适的处方。在此基础上，选择最优处方进行影响因素和稳定性考察。

1CLM缓释片的处方

为了筛选合适的处方，选择中低粘度HPMC为水凝胶骨架材料，HPMC遇水后形成凝胶层，水溶性药物的扩散速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水溶解度小的药物，其释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定in，在下述初筛出的处方中，HPMC为凝胶骨架材料；HPMCP为肠溶骨架材料，可增加片剂在肠液中的释放度；乳糖因具有良好的水溶性、流动性及可压性而选为致孔剂。加入酒石酸，可在片内形成弱酸性微环境，使碱性药物CLM溶解度增加，同时酒石酸也具有良好的水溶性，便于控制药物释放速度和程度。

CLM缓释片的处方：

克拉霉素（CLM）

5OOmg

羟丙甲纤维素（hpmc）

Q.S

乳糖（Lac）

Q.S

酒石酸（TA）

Q.S

滑石粉（Talc）

Q.S

硬脂酸镁（M.S）

Q.S

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（hpmcp）

Q.S

2处方筛选与优化

预实验发现，影响药物释放的主要因素有HPMCkioo、HPMCe50、HPMCP的用量和乳糖的用量，而定量的酒石酸仅作为调节微酸环境不纳入因素考察。以上述四因素，取三水平进行正交设计试验，因素水平下表，表中因素 A、B、C、D分别为每

1000片的所用量。释放度方法中，采用转篮法（lOOrpm），37土0.5°C，前两小时以pH3.O的缓冲液为释放介质，然后更换成pH6.8的缓冲液为释放介质，定时取样，测吸收值并计算累计释放度。

因素水平

HPMCki00(g)

A

HPMCE50(g)

B

HPMCP(g)

C

Lactose(g)

D

1

A1

B1

C1

D1

2

A2

B2

C2

D2

3

A3

B3

C3

D3

3制备工艺

3.1粘合剂的配制

选用90%的乙醇溶液，滴加表面活性剂Tween-80使成含量为2%（g/mL），搅拌均匀后，放置。

3.2制片工艺

按处方称取过1OO目筛的CLM、羟丙甲纤维素（K1OO）、羟丙甲纤维素（E5O）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乳糖及酒石酸，充分混匀，加 90%乙醇（含

2%吐温-8O）制软材，20目筛制粒，50?60C干燥，18目筛整粒，加滑石粉、硬脂酸镁，混匀，用椭球形冲压片，每片含CLM5OOmg，片重约85Omg，硬度控制在13?14kg/mm2。

4稳定性初步考察

4.1湿度试验

取批号为090305的CLM