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“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展

“双重打击”弥漫大B细胞淋巴瘤的定义和预后

“双重打击（DH）”弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是指同时存在MYC和

BCL2/BCL6基因重排的一组弥漫大B细胞淋巴瘤亚型，如果三者均存在基因重排则称为

“三重打击（triple-hit，TH）”。应用FISH检测方法，可以发现约l/3的DLBCL病例

中存在BCL2或BCL6基因重排，但是MYC基因重排的发生率仅5%～14%，因此，DHL

在DLBCL中所占比例并不高，多项研究报道的发生率小于10%。

临床之所以关注这组为数不多的患者，系因为其特殊的临床表现和明显的不良预后。

单纯BCL2或BCL6基因重排对DLBCL预后是否有不利影响尚不确定；在伯基特淋巴瘤中

存在典型的MYC基因重排单一核型，预后也较好。但是存在MYC基因重排的DLBCL病

例通常携带复杂核型，如果伴有BCL2或BCL6基因重排这些其他染色体异常或者复杂基

因改变，则会导致预后不良。因此，双重打击DLBCL（DHL）就诊时大多数患者处于疾

病晚期，往往呈高侵袭性，病情进展迅速，乳酸脱氢酶水平显著升高，常伴有结外病灶侵

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及，IPI评分高危，对R-CHOP治疗效果不满意，而且由于这组患者的中位发病年龄在60

岁以上，难以耐受更强的治疗方案，因此预后差。加拿大BC省（BCCA）报道了167例

接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，其中有5%的病例存在MYC和BCL2基因重排，这组

患者的5年OS仅27%，无基因重排病例的OS则高达72%。治疗失败与MYC基因重排

导致的肿瘤细胞迅速增殖以及中枢神经系统易复发相关。

此外，部分DLBCL病例虽然采用FISH的方法并未能发现有MYC和BCL2/BCL6基

因重排，但是也能够通过其他机制被激活，导致MYC和BCL2蛋白高表达，可以采用免

疫组织化学（IHC）方法可以检测到，称为“双表达（DE）”DLBCL。这种“双表达”

DLBCL对R-CHOP方案治疗效果也不佳。FISH检测重复性和可靠性高，但是技术要求

高，而且价格昂贵、耗时较长，因此应用IHC检测MYC和BCL2蛋白高表达，并探索其

可否替代FISH检测来判断预后具有重要的临床价值。来自丹麦和加拿大的两项研究，均

采用FISH和IHC方法，对接受R-CHOP方案治疗的两组DLBCL患者的MYC及BCL2基

因重排和蛋白表达进行了检测。结果发现FISH检测为DHL的比例为6%左右，IHC检测

为MYC与BCL2双表达的比例为21%～29％，两组患者的OS均显著缩短。其中DHL患

者多数为生发中心细胞（GCB）来源，而双表达病例多数为活化B细胞（ABC）来源，由

此可见，DHL与双表达病例的发病机制可能存在较明显的差异。此外，IHC检测技术的可

变性比较大，而且最佳阳性界值也难以统一确定，因此，目前尚不能以IHC替代FISH来

诊断DHL。

DHL淋巴瘤预后不佳，常规R-CHOP治疗的5年OS不足30%，因此探索新的治疗

策略，改善这组患者的预后，是近几年来DLBCL领域的研究热点。

超越R-CHOP方案的其他常规化疗方案

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尽管几乎所有的研究都表明，R-CHOP治疗D