新型冠状病毒的小分子抗病毒药物的研究进展 .pdfVIP

新型冠状病毒的小分子抗病毒药物的研

究进展

摘要：新冠病毒传染性极强，2019年在全球流行爆发,严重威胁人类生命健

康,给全球造成了巨大的医疗、经济和社会破坏。重症COVIDခ19患者病死率高,

目前无特效治疗药物,现有的药物治疗主要是通过抑制病毒复制、抗炎及免疫调

节等机制起效。对于COVIDခ19患者,早期使用合适、有效的治疗药物会降低住

院率及死亡率,并降低医疗成本,减轻医务人员负担。

关键词：新型冠状病毒；小分子；抗病毒药物；研究进展

引言

在过去三年，由新型冠状病毒（SARS‐CoV‐2）引起的新型冠状病毒感染

（COVID‐19）的大流行带来了一场全球性公共卫生危机，全世界仍在为将

COVID‐19变成一种可以预防和治疗的疾病而不懈努力。疫苗的成功研发及人群

的广泛接种虽可使SARS‐CoV‐2感染者出现症状、重症、危重症以及死亡的人

数显著减少，但疫苗的效力还是受到了病毒进化和新变种出现的影响。此外，免

疫抑制的人群对疫苗接种的抗体反应较差，该人群接种疫苗后极易出现

SARS‐CoV‐2严重感染并发展成危重型COVID‐19。因此，COVID‐19的防治不

能仅靠疫苗，仍需要有效的抗病毒治疗药物以阻止疾病的进展。抗病毒药物可在

SARS‐CoV‐2感染的各个阶段提供帮助，包括暴露前或暴露后的预防、早期治疗

和晚期治疗。

1SARS-CoV-2的病毒复制特征

SARS‐CoV‐2的主要结构蛋白包括刺突蛋白（spikeprotein，S）、膜蛋白

（membraneprotein，M）、包膜蛋白（envelopeprotein，E）和核衣壳蛋白

（nucleocapsidprotein，N）。S蛋白包括两个负责与宿主细胞受体结合的功能

亚基：用于与受体结合的结构域S1亚基和用于与病毒融合到细胞膜的S2亚基。

SARS‐CoV‐2进入宿主细胞首先取决于S1亚基与细胞血管紧张素转换酶2受体

的结合，使病毒附着在靶细胞表面，然后由一种特定的蛋白酶，即跨膜丝氨酸蛋

白酶2对S蛋白进行水解切割，使病毒通过受体介导的胞吞作用进入宿主细胞。

在宿主细胞质中，SARS‐CoV‐2RNA被释放并进行基因组复制和病毒蛋白合成，

在完成病毒粒子的组装和释放后感染邻近细胞或向体外传染。可见，

SARS‐CoV‐2的病毒复制过程，需要以ACE2作为进入受体，且需要TMPRSS2来

激活蛋白S。此外，主蛋白酶，又称3‐胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，其与木瓜蛋白

酶样蛋白酶在SARS‐CoV‐2病毒复制过程中都是必不可少的，RNA依赖性RNA聚

合酶也在病毒复制中起着至关重要的作用，这些蛋白酶均可作为小分子抗病毒药

物的治疗靶点。

2抗SARS-CoV-2小分子药物的研发基础

2.1SARS-CoV-2的生命周期及感染机制

SARS-CoV-2是一种单链正义RNA病毒，有包膜，直径16~140nm，属β冠状

病毒属。SARS-CoV-2与SARS-CoV基因组序列相似性为79%，与中东呼吸综合征

冠状病毒相似性为50%。SARS-CoV-2的生命周期主要包括病毒附着、膜融合、基

因组复制、病毒粒子的组装和释放。首先，SARS-CoV-2通过S1亚基受体结合域

（RBD）与宿主血管紧张素转换酶2（ACE2）受体相互作用，触发S2亚基构象变

化，介导病毒附着在宿主的细胞膜上；同时，在膜融合过程中，S蛋白可被宿主

丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）激活，从而启动病毒包膜与宿主细胞质膜融合。病毒

进入宿主后，SARS-CoV-2RNA被宿主复制翻译，在2个开放阅读框ORF1a和

ORF1b中产生2个多蛋白pp1a和pp1ab，这2种多蛋白可被由病毒编码的3CL蛋

白酶和木瓜蛋白酶（PLpro）水解成非结构蛋白1-16（nsp1-16），形成病毒复合

体，参与病毒的转录与复制。随后SARS-CoV-2的结构蛋白被转译，并负责病毒

粒子的组装，组装好的病毒粒子通过高尔基体运输，最终分泌到细胞表面。

2.2现有抗SARS-CoV-2小分子药物的阻断机制

现阶段，小分子抗SARS-CoV-2药物研发已取得突破性进展，主要以病毒生

命周期中的重要环节为靶点终止病毒复制。依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）即

nsp12，是病毒感染过程中调节病毒RNA复制和转录的重要酶，在辅助因子nsp7

和nsp8作用下催化病毒RNA链的合成。nsp12、nsp