物理药剂学-制剂成型原理与技术.docxVIP

制剂成型原理与技术

制剂成型技术主要包括液体制剂与固体制剂常用的成型技术。液体制剂成型常用的技术主要有溶解、乳化、混悬等；固体制剂成型的技术主要包括制粒、制丸、压片、包衣等。另外，固体分散、微囊化、分子包合、纳米化等技术在制剂成型过程中应用的越来越广泛。

第一节液体制剂成型技术

液体制剂成型的主要过程包括溶解、乳化和混悬等药物分散技术，药物的溶解能力、乳化性能以及混悬状态不仅影响制剂的稳定性，同时也影响药物的吸收和生物利用度。

一、增溶技术

1.影响药物溶解的主要因素

药物的溶解性能主要取决于药物本身的物理化学性质（分子结构、极性、粒径、晶型等）以及分散体系的性质（分散介质的极性、pH、附加剂等），同时还受温度等溶解条件影响。

2.增加药物溶解度的方法

增加药物溶解度的方法有加入增溶剂、助溶剂、潜溶剂，制成盐类，减小粒径，升高温度或改变药物的分子结构等。

二、乳化技术

乳化技术系指在乳化剂存在下，通过机械力将一种液体以微小液滴的形式分散到另一种液体中。乳剂的类型有W/O型和O/W型等。乳化法制备乳剂时，乳化剂在其中起着非常重要的作用。

（一）乳剂形成的基本理论

1.界面张力理论

所有液体都有一种形成特定形状，使其界面能达到最小的趋势。界面自由能及表面积与界面张力成正比。两种不相混溶的液体之间界面张力越大，界面自由能就越高；乳化时，分散相液滴越小，形成的新界面面积越大，界面能也越高，因此油水两相液体中小液滴有合并以降低界面能的趋势。要使乳滴保持表面积增大的分散状态和稳定性，必须降低界面张力。应用表面活性剂可显著降低界面张力，在简单的振揺或搅拌作用下，使分散相能够以细小的液滴分散在分散介质中，形成稳定的乳剂。对于表面活性剂亲和力与溶解度大的一相，降低界面张力更显著，即成为乳剂的连续相或外相，形成O/W型或W/O型乳剂。

2.定向排列理论

乳化剂（表面活性剂）由于其两亲性而吸附于乳滴界面，以单层分子在液滴两相界面环绕，并根据表面活性剂溶解特性，形成亲水基团朝向水相、疏水基团朝向油相的定向排列。

3.界面膜理论

界面膜是指乳化剂吸附于乳滴的油、水界面形成的薄膜。界面膜不仅可降低两相间的界面张力，还可防止分散相的接触或融合。乳化剂在油、水界面排列越整齐或界面膜的塑性越强，柔性越大，乳剂就越稳定。乳化膜有单分子乳化膜、多分子乳化膜和固体微粒乳化膜三种类型。

（1）单分子乳化膜即表面活性剂以单层分子定向排列于油、水界面形成的乳化膜。离子型表面活性剂形成的单分子乳化膜由于同性电荷排斥作用，使乳剂稳定，有的以基团大头朝外，小头朝里的形式排列成类似楔子的保护膜。非离子型表面活性剂形成的单分子乳化膜，从溶液中吸附离子而带电，使乳剂的稳定性提高。

（2）多分子乳化膜即亲水性高分子化合物（如明胶、阿拉伯胶）以多分子形式无序地吸附于油、水界面形成的厚实的保护膜。此类乳剂因高分子化合物的亲水性，形成O/W型乳剂。高分子化合物在油滴周围形成一层衣膜，有效地阻碍油滴的合并，并增加连续相的黏度，有利于提高乳剂的稳定性。

（3）固体微粒乳化膜即固体微粒（如硅藻土和二氧化硅）吸附于乳滴表面形成的乳化膜。固体微粒通过阻止乳滴合并而使乳剂更加稳定。根据固体微粒对水和油的亲和力不同，对两相表面张力的降低的程度不同，形成O/W型或W/O型。

（二）乳化方法

1.转相乳化法

转相乳化法是指向溶解或熔化有O/W型乳化剂的热油中，将同温的水相以细流状缓慢搅拌加入，随着水相体积的增加，连续相从油相转变为水相的乳化方法。当向乳化剂与油相混合物中加入少量水时，体系从乳化剂的增溶油溶液转变成乳化剂-油-水液晶（W/O），继续加水稀释，则形成由乳化剂及水组成连续相、油分散其中的凝胶状乳剂，进一步加水则最终得到O/W型乳剂。若油相的比例大于水相且选择W/O型乳化剂时，则形成W/O型乳剂。

转相乳化法制得乳剂的稳定性与液滴大小和表面活性剂的?HLB?值及用量有关。例如，在同等乳化剂用量下，仅用聚山梨酯-60（?HLB?=14.9）乳化状石蜡，其液滴大小约为12μm，而用聚山梨酯-60和司盘-60混合乳化剂，?HLB?值调至11～12区间，则可得到粒径几乎小于1μm的亚微乳或纳米乳，稳定性也得到提高。

2.相转变温度乳化法

相转变温度乳化法系指聚氧乙烯非离子表面活性剂的?HLB?值因在温度的影响下发生改变，导致乳剂转相的乳化方法。当温度升高至某一值时，聚氧乙烯链与水分子之间的氢键被破坏，溶解度下降，原有的乳化性质发生变化，使O/W型转变成W/O型或反之，利用相转变温度（phaseinversiontemperature，PIT）可得到比较理想的乳剂，可制备纳米乳。?PIT?高乳剂的稳定性也较高。

乳剂的?PIT?值受油水两相比例及表面活性剂与油相比例的影响，同时也与表面活性剂的种类有关