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现代药物合成新技术

近年来，随着化学合成技术的飞速发展，新理念、新策略、新方法和新技术不断被提出、被发现，极大地丰富了药物合成化学理论，为合成具有更大药用价值的新化合物提供了可能。新材料和新药物的需求、资源的合理开发和利用、减少或消除环境污染等可持续发展问题也对现代药物合成提出了新的要求。寻找高效高选择性的催化剂、简化反应步骤、应用环境友好介质、开发绿色合成路线及新的合成工艺是现代药物合成发展的趋势。固液相组合反应、多组分反应、手性诱导不对称合成、串联反应技术和点击化学等技术促进了药物合成的发展，创造了药物合成反应的新通道。本章简要介绍近年来在药物合成领域发展迅速的一些新的合成方法和技术。

第一节相转移催化技术

相转移催化（phasetransfercatalysis，PTC）是1971年由Starks提出的一种新型催化技术，是指当两种反应物分别处于不同的相中，由于彼此不能互相接触，反应就很难进行，甚至不能进行，当加入少量所谓的“相转移催化剂”，使两种反应物转移到同一相中，使反应能顺利进行。目前相转移催化技术是有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术，已广泛应用于有机反应的绝大多数领域，在药物合成领域中应用相转移催化反应，有利于加快反应速度，降低反应条件，提高反应产率，提高药物纯度，减少药物分子被破坏。

一、相转移催化剂

相转移催化剂（phasetransfercatalyst）是指在两相体系中，通过加入少量的第三种物质（即相转移催化剂），把一种参加反应的化合物，从一相转移到另一相中，使它与后一相中的另一反应物相互接触而发生反应，从而变非均相反应为均相反应。常用的相转移催化剂主要有以下几类：

（一）鎓盐类

鎓盐相转移催化剂主要由中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成，它对阳离子选择性小，价廉，毒性小，应用广泛。鎓盐相转移催化剂可分为季胺盐、季磷盐、季锑盐、季砷盐等，其中以季铵盐最常用。常用的季铵盐相转移催化剂有苄基三丁基氯化铵（TEBA）、四丁基氯化铵（TBAC）、四丁基溴化铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵（TOMAC）、十四烷基三甲基氯化铵（TTAC）、十六烷基三甲基溴化铵（CTMAB）等。

（二）冠醚类

冠醚相转移催化剂又称非离子型相转移催化剂，其分子内具有空腔结构，利用环中氧原子与金属离子形成配位化合物正离子，通过相转移与反应物分子形成氢键、范德华力等，从而形成配位化合物超分子结构，并将客体分子带入另一相，从而使两相反应得以发生。常用的冠醚类催化剂有18-冠-6、15-冠-5、环糊精等。

在固-液反应中，固体盐与冠醚形成络合物而溶于有机溶剂中：

（三）开链聚醚类

开链聚醚相转移催化剂是一种中性配体，是柔性长链分子，可以折叠弯曲成合适结构而与不同大小离子配合，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点。常用的聚醚催化剂有聚乙二醇、聚乙二醇二烷基苯醚和聚乙二醇二烷基醚等，可用于杂环化学反应、过渡金属配合物催化反应及其他许多催化反应。

（四）固载型

固载型相转移催化剂是将均相相转移催化剂通过化学键负载在硅胶或高分子载体上，形成一种既不溶于水也不溶于有机溶剂的固载，由于反应中存在固相-水相-有机相三相体系，也称三相相转移催化剂。其类型可分为无机载体（如硅胶、氧化铝等）和有机载体（如聚苯乙烯树脂、氯化聚氯乙烯等）。

二、相转移催化反应原理

相转移催化反应属于两相反应，催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂（液-液两相体系或固-液两相体系）中的物质发生反应。催化剂把解离出的阳离子与反应物缔合为较稳定的离子对，迁移到另一相进行反应，使互不相溶的两种或多种反应物增加接触而加快反应。以季铵盐类相转移催化剂为例，其催化原理如图11-1所示：

图11-1相转移催化反应过程

此反应是只溶于有机相的反应物R-X与只溶于水相的亲核试剂M?⊕?Nu???作用，由于两者在不同的相中而不能互相接近，反应难以进行，加入相转移催化剂季铵盐Q?⊕?X???后，由于季铵盐在水相和有机相中均能溶解，它的阳离子部分与试剂形成溶于有机相的离子对，并将底物的离去部分带回水相，在水相中M?⊕?Nu???与Q?⊕?X???接触时，可发生X???与?⊕?Nu???的交换反应生成M?⊕?Nu???离子对，这个离子对能够转移到有机相中，在有机相中Q?⊕?Nu???与R-X发生亲核取代反应，生成目标产物R-Nu，催化剂正离子与卤负离子返回水相，完成了相转移催化循环。

三、相转移催化在药物合成中的应用

雷贝拉唑（rabeprazole）是一种新型的H?+?/K?+?-ATP酶抑制剂，临床用于治疗消化性溃疡。以2，3-二甲基吡啶为起始原料，同时在反应中使用相转移催化剂苄基三丁基氯化铵（TEBA）和三丁基甲基溴化铵（TTAB），可大大提高反应收率。

阿那曲唑（anas