药物合成反应讲稿重排反应.docxVIP

重排反应

重排反应是指在一定反应条件下，在同一分子内，分子中的某些原子或基团发生位置的迁移而形成新的分子的反应。

常见的重排反应过程有基团的迁移、碳架的变化以及环状化合物的扩大或缩小、电子云重新排布等。重排反应在天然产物和药物合成中应用比较广泛，利用重排反应可以得到区域专一性产物和立体选择性产物。

起点原子：A；终点原子：B；迁移基团：W

第一节亲核重排反应

一、Pinacol重排

邻二醇在酸性条件下，重排成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。

（一）反应机理

Pinacol重排属于1，2-重排。在酸催化下，邻二醇中的一个羟基质子化后脱水形成碳正离子，该正离子进行1，2-迁移后生产更加稳定的碳正离子，最后失去质子生成羰基化合物。

（二）反应的影响因素

1.反应物结构的影响

Pinacol重排的动力是生成更加稳定的碳正离子中间体。该重排反应的产物主要取决于反应底物醇的结构，试剂的性质和反应条件对反应结果也会有一定影响。这一重排反应遵守下列规则：

能生成稳定碳正离子的羟基优先被质子化。如某一羟基脱水后，可以得到较为稳定的碳正离子，则这一羟基更容易脱去。碳正离子的稳定性顺序：三级碳正离子二级碳正离子一级碳正离子。

生成碳正离子后，电子云密度高的基团优先发生迁移。当空间位阻因素不大的时候，相邻两个基团中电子云密度高、亲核性强的先发生迁移。一般情况下，芳基的迁移能力大于烷基，带给电子基的芳基迁移能力大于带吸电子芳基。

羟基位于脂环上的邻二醇在酸催化下经过重排反应可以得到不同的产物。仅一个羟基与脂环相连，重排后得到扩环脂环酮。两个脂环相连的碳原子上各有一个羟基时，重排生成螺环酮。

2.立体化学因素的影响

在脂环系统中，由于环上的σ键不能自由旋转，基团的迁移还要考虑立体因素。当脂环上有两个相邻羟基时，迁移基团必须和离去基团反式，依据两个羟基所处的顺反关系不同会产生不同的重排产物。

顺式-1，2-二甲基-1，2-环己二醇中，离去基团（OH?2?⊕?）与甲基反式，所以甲基发生迁移，得到2，2-二甲基环己酮。而其反式二醇在相同条件下，由于离去基团与甲基顺式，迁移的不是甲基而是缩环，反应较慢，重排后得到缩环产物。

（三）应用实例

1.制备结构较复杂的醛酮

Pinacol重排的特征在于可以生成羰基，通过这一反应，可以制备一些用其他方法难以制得的醛、酮类化合物。例如天然产物Azulenofuran和Hydroxyphenstatin中间体的合成就是利用Pinacol重排引入羰基官能团。

2.制备螺环酮

Pinacol重排在合成上的一个重要应用就是制备螺环酮。例如，具有下列结构的连乙二醇，重排后生成螺环酮化合物。

3.Semipinacol重排制备酮类化合物

从Pinacol重排反应机理来看，生成酮的过程是先消除一个羟基生成了β-碳正离子中间体，再发生迁移重排。因此，凡是能够生成相同中间体的其他类型反应物均可进行类似的反应，得到酮类化合物，这类重排反应称为Semipinacol重排。

β-氨基醇的Semipinacol重排这类化合物经过亚硝酸处理，经重氮化后形成碳正离子，再经过Pinacol重排生成酮类化合物。下列β-氨基醇化合物，经重氮化后，失去氮分子，重排得到扩环的酮类化合物。

例如，可以采用环己酮与硝基甲烷为反应物，应用这个重排反应制备降压药胍乙啶（guanethidine）的中间体环庚酮。环己酮与硝基甲烷反应，再还原，生成β-氨基醇化合物，经重氮化后，失去氮分子，重排得到扩环的酮类化合物。

β-卤代醇的Semipinacol重排这类化合物在银离子的作用下，脱去卤负离子，形成碳正离子，再经过Pinacol重排生成酮类化合物。

二、Wagner-Meerwein重排

Wagner-Meerwein重排通常是指有机分子在催化剂的作用下产生碳正离子，其邻近的基团或原子发生1，2-迁移至该碳原子，形成更稳定的新的碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应。

（一）反应机理

Wagner-Meerwein重排为亲核重排反应机理。醇、卤化物、烯烃、环氧化物等在质子酸或Lewis酸等催化下生成碳正离子，发生1，2-迁移，重排成较稳定的碳正离子。重排后的碳正离子可发生消除反应生成烯烃，也可被亲核试剂进攻得到相应的化合物。

（二）反应的影响因素

1.反应底物结构影响

凡是能生成碳正离子的化合物，如：醇、卤代烃、环氧化物、烯烃等，均能发生Wagner-Meerwein重排。其重排的动力为生成分子内能更低的产物，其可转变成更加稳定的碳正离子中间体。以下为几种常见的形成碳正离子中间体的途径。

由卤代烃生成碳正离子：

由醇与酸作用生成碳正离子：

由烯烃生成碳正离子：

胺与亚硝酸作用生成碳正离子

2.基团迁移的影响

Wagner-Mee