新药增加水溶性.docxVIP

1.2

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

OH0

图4-1橙皮素的化学结构式

难溶性药物溶解度的提高方法有:

调节PH

应用助溶剂

应用增溶剂

应用混溶剂

制备水溶性前体药物

制备包合物

制备脂质体

制备微球或纳米粒

制备微型乳剂

改变药物的晶形

制备固体分散体

形成传荷络合物例如：制成包合物

环糊精对橙皮素增溶作用的研究

引言

橙皮素(Hesperetin，分子量302.3,分子式。湛14。6,结构式如图，是一种广泛存在于植物花及果实中的黄酮类化合物。为类白色粉末，有特殊气味。不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，熔点227.5°C。

橙皮素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化及保护心血管等药理作用。目前橙皮素的制剂开发及应用很少，市场上有含有橙皮素的复方片剂。橙皮素不溶于水，导致溶出速度慢，生物利用度低，所具有的生物活性并没有得到充分的应用。

环糊精呈中空圆筒状，其孔穴开口处为亲水性，而空穴中央为疏水性。这种结构使得环糊精成为良好的增溶载体。但是由于8CD本身固有溶解度低(18.5mg.mL-i)，限制了它在药学领域中的应用。对8CD进行结构修饰，得到的衍生物，如HPpCD和(SBE)7m8CD，使得8CD的物理化学性能得到改善。 7m

制法：

环糊精与橙皮素相溶解度的测定

配制一系列不同浓度的环糊精溶液置于50ml容量瓶中，其中8CD溶液的浓度范围为0~0.016mol.L-1,HP8CD和(SBE)7J8CD溶液的浓度范围为0?0.05mol.L-i。分别加入过量的橙皮素原料药，将悬浮液在37C,120r-min-1条件下振摇7天。达到平衡后用0.45|Jm微孔滤膜过滤，取续滤液适当稀释后用紫外分光光度法测定药物浓度，并计算橙皮素在不同环糊精浓度中的溶解度。以环糊精的浓度为横坐标，橙皮素的浓度为纵坐标，绘制相溶解度曲线。

橙皮素包合物与物理混合物的制备

称取适量橙皮素加入无水乙醇，60°C下磁力搅拌使其完全溶解，慢慢滴入环糊精饱和水溶液，保持60Clh,室温下继续磁力搅拌24h。用0.45pm微孔滤膜抽滤，将沉淀物于40C干燥，研细后过100目筛即得橙皮素与环糊精的包合物。按摩尔比1:1将橙皮素分别与各种环糊精在研钵中混合均匀，过100目筛即得橙皮素与环糊精的物理混合物。

包合率的测定

精密称取制备的橙皮素包合物30mg置于100ml容量瓶中，加1%SDS充分溶解，定容至刻度，摇匀。精密吸取1ml上述溶液置于10ml的容量瓶中，用1%的SDS溶液定容，用紫外分光光度法测定浓度，并按下式计算其包合率。

包合率(%)=〔包合物重量X包合物中药物的含量/投药量)X100%

溶出度的测定

称取橙皮素、橙皮素与环糊精的物理混合物以及橙皮素与环糊精的包合物适量(相当于橙皮素15mg)，按照《中国药典》2005年版二部溶出度测定第二法(桨法)，以900ml1%的SDS溶液为释放介质，温度(37.0±0.3)C，转速50r?min-1，分别于2,5,10.20,30min取样5ml，并及时补充同温等量释放介质，用0.45pm微孔滤膜过滤，取续滤液，适当稀释后用紫外分光光度法测定橙皮素浓度，根据标准曲线计算累积溶出度。

结果：

橙皮素在不同浓度SDS中的溶解度

橙皮素在不同浓度SDS中的溶解度如图4-3所示。橙皮素的溶解度随着SDS浓度的增大而增加。当SDS浓度在1.0%时可满足溶出测定时的漏槽条件，因此选定1.0%的SDS溶液为溶出介质。

ConcentrationofSDS(%)

ConcentrationofSDS(%)

(JUJ?5E)￡QJsDq~。0言0-05

图4-3橙皮素在不同浓度SDS溶液中的溶解度

环糊精与橙皮素的相溶解度

橙皮素一8CD、橙皮素一HPPCD和橙皮素一(SBE)7m8CD体系的相溶解度曲线分别示于图4-4,4-5和4-6。由图可知，在研究范围内，橙皮素的溶解度随着溶液中各种环糊精浓度的增加而增加。橙皮素在8CD,HPpCD和((SBE)7mpCD溶液中的相溶解度曲线均符合AL型，即药物与环糊精形成摩尔比1:1的包合物。

由下式计算稳定常数：

K.]=slope/[SoX(1-slope)]

So是橙皮素在37C时不存在环糊精时的溶解度，slope是斜率。

I 1I I 1―

I 1I I 1―I ■I

0 3 6 9 12 15 18

Concentrationofbetayclodexthn(mM)

图4-4橙皮素-CD体系的相溶解度图

15

图4-