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2023生长板相关的儿童原发性生长障碍

摘要

生长板是位于骨骺和骨干之间的软骨组织，主要由软骨细胞和细

胞外基质组成，是软骨内成骨和骨纵向生长的关键区域。近年来的研

究发现生长激素(GH)-胰岛素样生长因子(IGF)-1轴只是生长板中

软骨生成的众多调节系统之一，因此，儿童的正常生长不仅取决于GH

和IGF-1,还取决于多种激素、旁分泌因子、细胞外基质分子和调节

生长板软骨细胞的细胞内蛋白。生长板的线性增长是软骨细胞增殖、

肥大和细胞外基质分泌共同作用的结果，并由机械载荷、年龄等宏观

调控和局部旁分泌、内分泌因子、细胞外基质等微观调控组成的复杂

网络完美协调，调控异常所致的生长板结构和功能受损与儿童生长障

碍直接相关。

儿童矮身材是指身长或身高低于同种族、同年龄、同性别正常健康儿

样，包括遗传、内分泌、全身疾病、营养、环境、心理等因素。过去，

普遍认为下丘脑-垂体参与调控的生长激素-胰岛素样生长因子-1轴

是儿童生长的核心调控系统，但是，近年来的研究发现GH-IGF-1轴

只是生长板中软骨形成的众多调节系统之一，而生长板是驱动线性生

长的生物过程[1]。因此，生长板结构和功能受损与儿童骨骼发育异

常及生长障碍直接相关。

生长板是位于骨骺和骨干之间的软骨组织，主要由软骨细胞和细胞

外基质组成，是软骨内成骨的关键部位，骨纵向生长的主要分化区域

[2]。生长板的线性增长是软骨细胞增殖、肥大和细胞外基质分泌共

同作用的结果，同时由机械载荷的宏观调控和生长板局部的微观调控

组成复杂网络完美协调。在大多数情况下，在排除GH-IGF轴及其他

慢性疾病导致的矮小时，可能即被诊断为特发性矮身材。随着遗传学

技术的不断进展，很可能会继续扩大导致生长板功能障碍和线性生长

障碍的遗传缺陷列表，25??40??前被诊断为特发性矮身材的儿童

有可能被正确的重新分类[3]。

1生长板的生理特点

生长板存在于头骨和面部以外的大部分骨骼中，包括长骨和椎骨。

生长板包括3个组织学和功能上不同的区域：静止区、增殖区和肥厚

区，见图1。在生长板中，软骨细胞增生、肥大并分泌软骨细胞外基

质，过程中产生新的软骨组织，这些软骨组织随后被重塑成骨组织。

最终的结果是在生长板上逐渐产生新的骨骼，使骨骼增长,儿童长高。

随着年龄增长，青春期儿童生长板内软骨细胞的增殖潜能逐渐消耗，

当软骨增殖与成骨活性中止，生长板完全骨化融合。线性生长是生长

板软骨形成的结果，受局部和全身因素的复杂网络调控。

钙化区：内分泌因子机械载荷营养

肥大区细胞内信号→旁分泌信号

细胞外基质

软骨细胞

增殖区

炎症细胸因子组胸外液

静止区0

生长板

图1生长板及其调控机制

2生长板的调控机制

2.1宏观调控机制生长板组织承载并将机械载荷传递给软骨细胞，

除了生长速率，细胞水平的改变，如胶原合成、软骨细胞活力、凋亡

调节，也会根据上述机械负荷不同而变化。正常儿童的胸椎椎体高度

的增长范围是1.9～3.0μm/d,比腰椎椎体高度的增长速度慢。同时，

负荷频率也影响软骨细胞活力；随着负荷间歇性增加，软骨细胞活力

相对保持，生长板高度保持或增加，形态学变化在肥厚带最为明显。

相反，不断增加的持续和静态负荷会降低软骨细胞活力和整体生长板

高度(包括所有区域的高度下降)[4-5]。2.2微观调控机制与生

长板的结构和功能有关的基因缺陷导致了几乎众所周知的生长障碍，

这些基因在细胞内信号、旁分泌因子、细胞外基质、内分泌信号和表

观遗传调控等多种机制中发挥关键作用[6],全外显子组测序(WES)

研究表明，单基因变异在严重家族性矮身材(FSS)家庭中很常见，影

响生长板的基因更为普遍，通过WES检查的90??儿童在影响生长

的基因中至少表现出一种具有潜在临床意义的遗传变异，在52??病

例中发现了单基因变异。此外，生长激素(GH)、胰岛素样生长因子

(IGF)-1、甲状腺激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素调控软骨