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2023靶向和免疫治疗在肝细胞癌新辅助治疗中的应用（全文）

我国是肝细胞癌（HCC）大国，全世界约半数新发HCC患者来自中国，

每年死亡病例数占全球55%以上[1-2]。HCC作为我国第4位常见的恶性

肿瘤，其病死率占癌症相关死亡原因的第2位[3]。目前HCC的治疗方式

包括根治性治疗（手术切除、肝移植、射频消融、微波消融）、系统治疗

（靶向治疗、免疫治疗）、支持治疗等。BCLC分期0～A期患者可选择肝

切除、射频消融和肝移植；而B期和C期患者只能分别选择TACE和系统

治疗。我国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》将肝切除术的适应证从

Ⅰa期扩展到Ⅲa期（BCLC分期A期到C期）。特别是部分具有高危复发

因素的中晚期HCC纳入手术适应证后，其远期疗效不甚理想。

新辅助治疗指存在高危复发因素可手术切除的患者，术前采用一段时间的

局部或系统性治疗，然后再采用手术治疗的策略。其目的是缩小原发病灶，

降低临床分期，增加根治性手术切除机会，并消灭微小转移灶，减少术后

复发，从而延长患者生存时间，改善生活质量。TACE、肝动脉灌注化疗

（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）、放疗等治疗手段在

HCC新辅助治疗应用较多，本文不予以赘述。系统治疗在HCC新辅助治

疗仍处于探索阶段。本文结合近年来相关研究，对系统治疗在HCC新辅

助治疗中的应用进展以及新辅助治疗存在的问题进行梳理和探讨。

一、新辅助治疗可能获益的人群

1.可根治性治疗HCC患者：肝功能储备良好的BCLC分期0～A期以及我

国《原发性肝癌诊疗规范（2022版）》Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期可行根治性治疗，

包括肝移植术、肝切除术、消融等。然而，即使经过根治性手术切除和射

频消融的HCC患者，3年复发率仍有50%，5年复发率高达70%[4-7]。

目前这些患者是否纳入新辅助治疗尚有争议，例如单发巨大肿瘤、肿瘤紧

贴重要结构不能获得足够切缘、毗邻重要脏器等是否需要新辅助治疗有待

进一步验证。

2.具有高危复发因素的可切除肝癌患者：我国70%～80%的HCC患者在

初诊时已属于中晚期，这些患者往往具有肿瘤巨大、多发性结节、大血管

侵犯等高危复发因素。根据BCLC分期，这些高危复发因素是手术的禁忌

证。我国指南将手术适应证拓宽到Ⅲa期患者[8]，但手术适应证的拓宽也

增加了术后复发率。因此，如能通过新辅助治疗缩小原有病灶、实现临床

降期，则可能提高手术切除疗效。现阶段对于局限半肝的Ⅱb、Ⅲa期可切

除HCC开展新辅助治疗既符合伦理规范，又可能获得满意疗效。查询我

国临床试验注册中心，有许多术前新辅助治疗研究正在进行中，期待获得

令人惊喜的结果。

二、靶向新辅助治疗

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）治疗不可切

除HCC的研究正广泛开展，但TKI作为HCC新辅助治疗的研究尚处于起

步阶段。自2007年TKI类似物索拉非尼成为HCC的一线治疗方案后，

2018年仑伐替尼因REFLECT研究也跻身一线，且更快起效，客观缓解率

（objectiveresponserate，ORR）高达18.8%[9]。但总体而言，单用

TKI治疗不可切除HCC的效果有限，ORR不高。单一TKI应用于HCC术

前新辅助研究较少[10-11]。对符合加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）

标准的12例肝移植患者，术前使用索拉非尼0.6～52.1周，5例患者疾病

进展，7例疾病稳定，3例出现≥3级以上治疗相关不良事件

（treatment-relatedadverseevents，TRAEs）[11]。该研究说明索拉

非尼可能不适合肝移植术前的桥接治疗。

三、免疫新辅助治疗

近年来随着免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）

的兴起，免疫治疗逐渐在HCC治疗中扮演重要角色。ICI既可结合T细胞

上的PD-1，