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2022肿瘤相关巨噬细胞在肺癌发生、发展中的作用（全文）

摘要

肺癌是常见的恶性肿瘤之一。巨噬细胞是具有高度异质性和可塑性的免疫

细胞，属于单核巨噬细胞系统。浸润于肿瘤组织的巨噬细胞称为肿瘤相关

巨噬细胞(TAMs)，是肿瘤微环境中重要的免疫细胞类型，可通过抑制肿瘤

免疫、促进血管生成等作用参与调节肺癌的生长、侵袭及远处转移。肺癌

组织中TAMs的浸润水平、极化状态与患者预后密切相关，可能是肺癌免

疫治疗的潜在靶点。本文就TAMs的特性和在肺癌发生、发展中的作用，

以及未来在免疫治疗中的价值进行综述。

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，尽管肺癌治疗手段在不断发展进步，如化疗

方案的完善、针对驱动基因的靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫检查点抑

制剂的应用以及上述不同治疗方法的联合等明显改善了大多数肺癌患者

预后，但晚期患者预后仍然不乐观[1]。

近年来，与免疫相关的肿瘤微环境(tumormicroenvironment，TME)的

研究受到越来越多的重视。TME由肿瘤细胞、基质细胞和募集的免疫细胞

及它们的产物(如细胞因子和趋化因子)组成，是肿瘤赖以生存和发展的微

生态系统[2]。巨噬细胞是免疫防御过程中重要的效应细胞，具有高度异质

性和可塑性，隶属于单核巨噬细胞系统。浸润于肿瘤组织的巨噬细胞称为

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAMs)，是TME

中浸润性免疫细胞的主要成分，可通过多种途径促进肺癌的生长、侵袭及

远处转移[3]。

研究提示，肺癌组织中TAMs的浸润水平和极化状态，与肺癌的治疗效果

及患者预后显著相关[4,5,6,7]。针对TAMs行靶向治疗或与化疗、

PD-1/PD-L1免疫治疗联合，在动物实验中展现出巨大的治疗潜力

[8,9,10]。本文就TAMs的生物学特性和在肺癌发生、发展中的作用以及

在免疫治疗中的价值进行综述。

1TAMs的生物学特性

1.1肺的巨噬细胞

以往认为，肺巨噬细胞来源于骨髓造血干细胞。骨髓造血干细胞分化为单

核细胞释放至外周血，进入局部组织后转变为巨噬细胞并发挥作用，称为

骨髓来源巨噬细胞[11]。

有研究表明，肺组织中的巨噬细胞实际在胚胎发育时期已经形成[12]。在

小鼠胚胎发育过程中，巨噬细胞通过两次迁移定植于肺部[13]，第一次迁

移起源于卵黄囊的原始造血，高表达F4/80；第二次迁移起源于胎儿肝脏

单核细胞，表达Mac2且无/低表达F4/80。出生后1周内，Mac2+巨噬

细胞通过GM-CSF依赖性过程分化成肺泡巨噬细胞；F4/80+巨噬细胞则

与骨髓来源的巨噬细胞共同组成肺间质巨噬细胞。

肺泡巨噬细胞主要位于肺泡腔，表面标志物SiglecF+CD11b-CD11c+；

肺间质巨噬细胞主要位于支气管血管束间质中，表面标志物

SiglecF-CD11b+CD11c+[14]。一般情况下，肺泡巨噬细胞、肺间质巨

噬细胞生存周期较长，通过自我更新维持平衡，两者因起源不同而无法进

行相互转化。炎症反应时，肺部巨噬细胞群的稳态被破坏，外周血单核细

胞进入受损部位，分化为与肺泡巨噬细胞或肺间质巨噬细胞有相似表型的

骨髓来源巨噬细胞[15]。而在肺癌中，不同巨噬细胞亚群在肺TAMs生成

中的作用尚不明确。

1.2TAMs

Gibbings等[16]在小鼠肺癌模型中观察到，肿瘤部位肺间质巨噬细胞的数

量随肿瘤生长显著增加，提示肺间质巨噬细胞是TAMs的重要来源，肺泡

巨噬细胞则仅在正常的肺泡组织中被观察到，可能是在肺癌进展期间，肺

泡巨噬细胞逐渐消除或发生表型改变。

Zhou等[17]对小鼠肺癌模型研究发现，循环单核细胞可被募集至肿瘤组

织，分化为TAMs。肿瘤细胞分泌的趋化因子(如CCL2、CXCL12a)，IL(如

IL-1β)以及细胞因子(如CSF-1、VEGFA)，分别激活单核细胞膜上的G蛋

白耦联受体、Toll样受体/IL-1