药物化学第八章课件.pptVIP

第八章抗生素2007.3一、概述：1、定义：抗生素（Antibiotics）是某些微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、用途1）大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病2）某些抗生素具抗肿瘤活性3）抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面3、分类1）按用途分类：抗菌谱2）按来源分类：菌种3）按结构分类：药物化学4、抗生素的结构分类1）β-内酰胺抗生素2）四环素类抗生素3）氨基糖甙类抗生素4）大环内酯类抗生素5）氯霉素类抗生素5、抗生素的作用机制抑制细菌细胞壁的合成与细胞膜相互作用干扰蛋白质的合成抑制核酸的转录和复制第一节β-内酰胺抗生素(β-LactamAntibiotics)β-内酰胺抗生素概述共价结合青霉素结合蛋白抑制细菌细胞壁合成选择性极好细菌细胞有细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁最重要的一类抗感染药物概述1、β-内酰胺抗生素分子：?含有由四个原子组成的β-内酰胺环?张力较大1）发挥生物活性的必需基团2）使化学性质不稳定，易发生开环导致失活3）耐药性的原因所在3.β-内酰胺抗生素的分类:根据并合的环，分为：1）青霉素类(Penicillins)2）头孢菌素类(Cephalosporins）3）碳青霉烯(Carbapenem)4）青霉烯(Penem)5）氧青霉烷(Oxypenam)6）单环β-内酰胺(Monobactam)4.β-内酰胺抗生素结构特征:5、β-内酰胺抗生素作用机理细菌细胞壁包裹在细胞外面的一层刚性结构——决定着微生物细胞的形状——保护??不因内部高渗透压而破裂主要成分粘肽(肽聚糖）是网状结构的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成细胞壁的生物合成5、β-内酰胺抗生素作用机理青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合构成不可逆的抑制作用5、β-内酰胺抗生素作用机理抑制粘肽转肽酶不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡6、选择性??哺乳动物细胞无细胞壁??细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高β-内酰胺抗生素一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂一、青霉素类天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N一）重点药物：青霉素G(Benzylpenicillin)盘尼西林苄青霉素（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸2）临床应用良好的抗菌作用用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染是治疗梅毒、淋病的特效药副作用较小3）理化性质青霉素G是有机酸（pKa2.65～2.70)常用钾盐、钠盐：增强水溶性白色结晶性粉末，有吸湿性在水中极易溶解，在乙醇中略溶粉针剂（遇酸碱氧化剂失效）4）吸收和排出??注射给药后，能被快速吸收??以游离酸的形式经肾脏排出4）延长作用时间的方法与丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间普鲁卡因青霉素羧基酯化在体内缓慢释放Benzylpenicillin5）青霉素结构特征:5）青霉素结构特点β-内酰胺环和氢化噻唑环骈合而成二个环的张力都比较大环中羰基氧和氮的孤对电子不能共轭易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效6）临床应用存在的问题(a)化学性质不稳定对酸不稳定，只能注射给药，不能口服(b)抗菌谱窄对G+效果比对G－的效果好(c)在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性?(d)有严重的过敏反应?不稳定性

a)强酸性条件下不稳定性

b)稀酸（pH4.0）条件下不稳定性：

c)不耐酶及在碱性条件下不稳定性：

d）胺和醇胺和醇向β-内酰胺环进攻生成青霉酰胺和青霉酸酯抗菌谱窄只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效抗菌机理G+的细胞壁肽聚糖含量比G-高G-的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白、脂多糖和磷脂组成耐药