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ISPE无菌生产设施;

目录;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;一、概念、基本原则;二、工艺设备考量;一般的无菌原料药的生产工艺环节列表如下（不包括接触药物的设备部件的清洁和准备）：

备料

配制

无菌过滤

元菌加晶种

重结晶

干燥

粉碎和筛分

元菌混合

容器准备（桶或一次性袋）

胶塞／密封盖准备

灌装和容器密封

容器密闭（加盖和轧盖）

取样和检查

包装;灭菌后组件／更换零件的无菌控制;二、工艺设备考量;二、工艺设备考量;当对除菌过滤系统进行选型和设计时，应考虑如下事项：;容器准备包括空产品容器的清洗灭菌和除热原（合用于注射用产品），工艺应控制的四种污染形式如下：;无菌灌装机的设计应包括如下技术特性：;设备的设计应以便变化批量，清洁和灭菌

设备的设计应可以在进行中间品取样时不干扰生产线操作。

关键区域的设计应有助于实现最佳单向流模式

灌装机RABS（限制进出隔离系统）的门和机器周围防护装置的设计应能在打开和关闭时减少粒子进入的风险

设备的安装方式应容许从灌装区外对其进行平常的处理和保养

人机工程学

理想的设备设计应当使所有接触产品的部件在装配后可以在位灭菌，但由于目前技术的限

制，不可以进行在位灭菌时（例如粉末灌装机），设备设计应当尽量减少灭菌后的装配操作和人工接触无菌表面（包括采用无菌手套接触）。

在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境的干扰，最佳使用手套箱操

作。

辅助系统也许是颗粒污染源，例如，西林瓶灌装机中的胶塞斗的设计应能防止颗粒污染。

胶塞盘和传送斜槽不能实目前位灭菌，应当易于拆卸以便高压灭菌。

灌装机的屏障围护构造的设计应容许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内ISO5级环境的持续性。

??加塞后去i东干的西林瓶应在5级单向气流的保护下，采用传送带或转运小车送入冻干机内。;吹灌封（BFS);吹灌封工艺长处如下：

相比老式的向预成型容器中灌装，该工艺中产品容器暴露在环境中的时间极短

容器的设计愈加自由，例如可制备带胶塞、以便多次使用的产品容器

最大程度减少操作人员干扰

保持灌装区域周围是带有屏障保护的的元菌环境

吹灌封工艺缺陷如下：

生产速度低于高速玻璃西林瓶灌装机。

该工艺相对复杂，因而也许愈加适合大批量生产操作;采用吹灌封机应考虑如下细节：

灌装间的排风应当可以处理灌装机产生的颗粒和挤出机产生的热负荷。可以将灌装间划分为灰区、白区。

应评估挤出工艺在减小生物负荷或者内毒素含量的有效性，一般权威机构承认的减少许为三个对数单位（3-log)

最适合持续生产工艺，即持续不停地的进行分批灌装

任何人工干预对无菌操作的无菌性也许产生重大风险，在人工干预后应彻底检查然后决定与否继续生产

由于灌装的时间比一般的灌装机生产时间更长，因此要注意保证上游工艺不利于微生物生长;手工灯检：重点考虑的原因包括光线和灯检区域的背景，操作者的培训以及操作者的人机工程学。应当减少分散操作者注意力的事物。（人员视力的规定与工作时间限制，GMP规定视力必须到达4.9以上）。

半自动灯检机：半自动灯检机内有检查区域，产品送至该区域并保持旋转，同步操作者对产品进行检查。操作者标识不合格产品，然后该产品被人工或者机器剔除。需要重点考虑的原因包括光线、产品角度、镜子的角度以及检查区域的背景。检查区域按照能放大瑕疵的方式设置。其他的重要原因包括操作者的培训、检查速度、瓶旋转速度以及操作者的人机工程学。机器的不合格品剔除功能应定期进行测试。

全自动灯检机：全自动灯检机包具有一种或者多种摄影工位，对每个产品容器拍摄一张或者多张相片，然后采用计算机进行偏差分析。需重点考虑的原因包括光线、镜子以及产品的背景。其他的重要原因包括产品的输送和旋转，不合格品剔除系统和检查能力。在设定缺陷的界线和进行验证时，规定各项产品缺陷和产品合格原则非常重要。规定的缺陷应当尽量多的包括多种缺陷类型，并且要关注关键缺陷。优先关注在生产中出现的缺陷。假如产品存在最终灯检的挑战原因（例如琉泊色玻璃，容器不透明，产品为冻干粉或者悬浮液）则需要增长额外的自动或者是手动检查操作。;检漏的措施应具有合适的敏捷度，常用的检漏的措施包括真空法、染色挑战试验和针孔检测：

真空法：将容器放在一种腔体内，并对腔体抽真空。假如容器有泄漏，腔体内压力会上升。这种措施在检查少许液体泄漏时也许存在问题，但已经有基于相似的原理的改善措施，可以用于检测液体泄漏。

染色挑战试验：将成品加压置于染色